Organohydrogel zur epigenetischen Umprogrammierung der Chemo-/Immunresistenz bei inoperablem metastasierenden Melanom
(avc) Melanome sind entweder von Natur aus resistent oder werden schnell resistent gegen eine Anti-tumortherapie, was häufig zu einem lokalen Wiederauftreten oder einer Fernmetastasierung nach der Resektion führt. In dieser Studie wurde herausgefunden, dass die Demethylierung von Histon 3 Lysin 27 (H3K27) durch einen Inhibitor der Histon-Methyltransferase EZH2 die Resistenz gegen das Chemotherapeutikum Paclitaxel (PTX) epigenetisch umkehren oder die Wirksamkeit des Immun-Checkpoint-Inhibitors Anti-TIGIT durch die Herunterregulierung des TIGIT-Liganden CD155 verstärken kann.
Um die Komplexität der Kombination mehrerer bioaktiver Moleküle mit unterschiedlichen therapeutischen Eigenschaften zu bewältigen, wurde ein Organohydrogel (OHG) auf Polysaccharidbasis entwickelt, das mit einem heterogenen Netzwerk ausgestattet ist. Darin wurden Hydroxypropylchitosan (HPC)-stabilisierte Emulsionen für den Einschluss hydrophober Wirkstoffe mit oxidiertem Dextran (Odex) vernetzt, um eine hydrophile Gelmatrix zu bilden, die die Aufnahme von Antikörpern erleichtert und durch Optimierung des Verhältnisses von Emulsions- zu Gelvolumen ein einstellbares, anhaltendes Freisetzungsprofil aufweist. Die lokale Injektion von OHG, das mit dem EZH2-Inhibitor UNC1999, PTX und Anti-TIGIT beladen war, führte nicht nur zu einer synergistischen Verstärkung der Zytotoxizität von PTX, sondern auch zu einer Umprogrammierung der Immunabwehr durch bidirektionale Blockierung der TIGIT/ CD155-Achse, was zur Rekrutierung zytotoxischer Effektorzellen in den Tumor führte und ein systemisches Immungedächtnis zur Verhinderung der Lungenmetastasierung bewirkte.
Somit stellt dieses auf Polysacchariden basierende OHG eine potenzielle in-situ epigenetische, chemo- und immuntherapeutische Plattform zur Behandlung des inoperablen metastasierten Melanoms dar.
Autor*innen: Tang et al. 2024
Korrespondenz: School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, PR China
Studie: Chitosan/dextran-based organohydrogel delivers EZH2 inhibitor to epigenetically reprogram chemo/immuno-resistance in unresectable metastatic melanoma
Quelle: Carbohydr Polym. 2024 Dec
Web: dx.doi.org/10.1016/j.carbpol.2024. 122645
