Aktinische Keratose

5-Aminolävulinsäure M. Freyer in Nanoemulsion bei PDT

Stabile Tiefenpenetration, gute Wirksamkeitsdaten, erweitertes Anwendungsspektrum

Die photodynamische Therapie (PDT) hat einen festen Platz in der Leitlinie zur Therapie der aktinischen Keratose (AK) [1]: 5-Aminolävulinsäure (ALA) ist dabei eine Option für die First-Line-Therapie der AK. Eine lipidhaltige Nanoemulsion (BF-200 ALA, Ameluz®) zeigt hierbei eine verbesserte Tiefenpenetration, verbunden mit erhöhter klinischer Wirksamkeit. Eine aktuelle Studie liefert die Basis zu einer Indikationserweiterung des Präparats für die Behandlung von leichten und mittelschweren AK im Bereich von Rumpf, Nacken und Extremitäten. [2]

Die PDT gilt aktuell als die effektivste Behandlungsmethode bei AK. [3] Die Therapie beruht auf einer substanz- induzierten Photosensibilisierun der Behandlungsflächen in der Haut, gefolgt von einer Belichtung mit einer geeigneten Lichtquelle, was eine zelltoxische photochemische Reaktion auslöst. [1] Als minimal-invasive Therapieoption für AK ist die PDT mit hervorragenden kosmetischen Ergebnissen bei behandelten Patienten verbunden. Die Abheilung erfolgt gewöhnlich ohne Narbenbildung und das Hautbild verbessert sich innerhalb von 12 Monaten deutlich. [4,5] Weitere Vorteile dieses Therapieverfahrens sind kurze Behandlungszeiten [1] sowie eine hohe Patientenzufriedenheit. [6]

Nanoemulsion als Arzneimittel- Transportsystem für die Haut

Das Wirkprinzip der PDT ist der Einsatz von ALA, die in bestimmten Zellen zu einer Akkumulation von endogenem, photoaktivem Protoporphyrin IX (PPIX) führt. [1] Doch wie gelangen diese Substanzen in die tieferen Bereiche der Epidermis zu ihrem gewünschten Wirkort? Die als Gel klassifizierte lipidhaltige Nanoemulsion BF-200 ALA (Ameluz®) zeigt eine galenische Besonderheit, eben die Formulierung in einer Nanoemulsion. Dr. Ben Novak, Bochum, erläuterte bei einem virtuellen Work- shop zum Thema die Vorteile dieser galenisch vorteilhaften Formulierung. Er betonte, dass es sich dabei nicht um Nanopartikel handele, sondern um eine wässrige Dispersion kleiner Vesikel mit homogener Größenverteilung, „Fette in Wasser gelöst, aber eben in der Nanoskala“. Die Nanoemulsion verbessert das Eindringen des Wirkstoffes in die Oberhaut bis zur Basalmembran. [7] Nanoemulsionen sind galenisch vorteilhaft, weil sie für eine hohe Interaktion mit grenzflächenaktiven Stoffen sorgen. Dies erhöhe transient die Durchlässigkeit im Stratum corneum selbst für Stoffe, die aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften nicht oder nur gering penetrieren, beschrieb Novak.

Deutlich verbesserte Tiefenpenetration

Hydrophile Wirkstoffe wie ALA sind im Dispersionsmedium Wasser gelöst und binden die Außenhülle der durchschnittlich nur 16 Nanometer großen Vesikel (s. Abb. 1). In der Nanoemulsion bleibt der Wirkstoff länger stabil als in klassischen Grundlagen und erreicht eine verbesserte Tiefenpenetration. [7]

Abb. 1: Elektronenmikroskopische Gefrierbruchaufnahme der Nanoemulsion BF-200 ALA (Ameluz®): (A) in 1.200.000-facher Vergrößerung, (B) in 250.000- facher Vergrößerung. Die lipidhaltigen Nanovesikel haben einen Durchmesser von durchschnittlich 16 Nanometern (C). [7]

Abb. 2: Präklinische Daten zum Einsatz von ALA in einer Nanoemulsion: PpIX-Floureszenz nach 3-stündiger und nach 12-sündiger Inkubationszeit. [8]

Der in BF-200 eingesetzte Wirkstoff zeigte bereits in präklinischen Studien im Tiermodell eine schnelle Penetration in einem Modell der Schweinehaut [8]: „Bereits nach einer Stunde gelangt erste Fluoreszenz in den Bereich der Basalmembran“, beschrieb Novak. Mit der Nanoemulsion BF-200 ALA konnte eine deutlich verstärkte Penetration des Wirkstoffes ALA in die Epidermis erzielt werden (s. Abb. 2). [7]

Die kutane Pharmakokinetik von BF-200 ALA wurde auch bei gesun- den Freiwilligen untersucht und
mit der eines Methylesters von ALA (MAL) verglichen. Hier zeigte BF-200 ALA im Zeitverlauf eine schnellere Penetration, besonders deutlich ausgeprägt bei älteren Probanden über 55 Jahren – der typischen Patien- tengruppe für AK. [9] Die spezielle Galenik steigert auch die klinische Wirksamkeit. Dafür sprechen die Ergebnisse einer Vergleichsstudie mit 570 AK-Patienten, bei der die Nanoemulsion am primären Studienendpunkt signifikant besser wirksam war als eine doppelt so hoch dosierte Creme mit dem Methylester MAL. [10,11]

Patientenkreis erweitert: PDT auch an Rumpf, Nacken und Extremitäten

AK wird inzwischen als Volkskrankheit beschrieben, bei der viele Körperareale der Patienten betroffen sind. Hier ist auch die PDT bei AK im Wandel: In einer Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von BF-200 ALA in Kombination mit einer Schmalspektrum-Rotlichtlampe bei der Behandlung von AK im Bereich des Rumpfs, Nackens und der Extremitäten untersucht. Dabei zeigten sich unter der Behandlung mit Ameluz® eine signifikant höhere durchschnittliche Gesamtläsionsheilungsrate und verbesserte kosmetische Ergebnisse im Vergleich zu Placebo. [12] Dies führte zu einer Zulassungserweiterung von BF-200 ALA (Ameluz®) für die Behandlung von leichten und mittelschweren AK im Bereich von Rumpf, Nacken und Extremtäten. [2]

Leitliniengerechte Therapie der Aktinischen Keratose

Die aktualisierte S3-Leitlinie Aktinische Keratose gibt klare Empfehlungen zur Diagnose und Therapie. [1]
PD Dr. Markus Heppt, Erlangen, erläuterte, dass der Fokus hier auf einer Balancierung anstatt einer Hierarchisierung der Therapieoptionen liege.
Die Interventionen bei AK werden nach Studienlage, kosmetischem Ergebnis, Dauer der Behandlung, Kosten und Wirksamkeit mit Blick auf die Feldkanzerisierung bewertet.
Mit Blick auf extrafaziale und extrakranielle Lokalisationen beschrieb Heppt die Zulassungserweiterung der ALA-Nanoemulsion: „Das ist natürlich auch für uns eine Erleichterung, wenn wir da sicher im Label sind.“

Auch er betonte, wie wichtig die Galenik für die Wirksamkeit einer Therapieoption ist. Ein Arzneimittel ist nur so gut wie die Formulierung, in der es dargereicht wird.“

Quelle: PDT Workshop im Livestream, 6. März 2021; Veranstalter: CentroDerm® (mit Unterstützung der Biofrontera Pharma GmbH)

Literatur

1. S3-Leitlinie Aktinische Keratose und Platten- epithelkarzinom der Haut, Kurzversion 1.1, 2020, AWMF Registernummer: 032/022OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie. de/leitlinien/aktinische-keratosen-und-platten- epithelkarzinom-der-haut/ (abgerufen am: 21.3.2021)

2. Fachinformation Ameluz®, Stand: März 2020.

3. Vegter S, Tolley K. PLoS One 2014;9:e96829

4. Nguyen M et al. Clin Cosmet Investig Dermatol 2019;12:427-435

5. Ericson MB et al. Ther Clin Risk Manag 2008;4:1-9

6. Dirschka T et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019;33:288-297

7. Reinhold U: Future Oncol 2017 Nov; 13(27): 2413-2428

8. Maisch T et al. Exp Derm 2010; 19: e302-e305

9. Nissen CV et al. Br J Dermatol 2015 Sep;173(3):760-766

10. Dirschka T et al. Br J Dermatol 2012;166:137-146

11. Dirschka T et al. Br J Dermatol 2013;168:825-836

12. Dirschka T et al. Skin. doi: 10.25251/ skin.3.supp.47