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  Teil 4: Therapeutische Episoden in der Osteologie

In einer auf insgesamt vier Teile angelegten Artikelserie gibt uns Priv.-Doz. Dr. med. Klaus Abendroth, Internist und Rheumatologe aus Jena, einen historischen Abriss über Meilensteine in der Geschichte der Osteologie – mit aller Sorgfalt zusammengestellt, aber ausdrücklich aus individueller Sicht und ohne Anspruch auf Vollständigkeit.

1. Rachitis – Lebertran – Vitamin D

Schon im Mittelalter war die Vitamin-D-Mangel-Rachitis bei Kindern eine so bekannte Erkrankung, dass ­ Albrecht Dürer die äußerlich sichtbaren Symptome im Werk „Maria mit Kind“ darstellte (s. Abb. 1.1).

Im 19. Jahrhunderts verursachte die Industrialisierung zunächst in England eine starke Luftverschmutzung. Durch zu wenig Sonnenlicht und Mangelernährung kam es zu massenhaften Erkrankungen von Kindern mit Skelettdeformierungen, Infektanfälligkeit und Muskelschwäche (s. Abb. 1.2). Diese Vitamin-D-Mangel-Rachitis wurde nun „englische Krankheit“ genannt.

 

In Deutschland gab es Höhepunkte dieser Rachitis zu Anfang des 20. Jahrhunderts und nach den beiden Weltkriegen. Der britische Arzt Sir Edward Mellanby war davon überzeugt, dass Rachitis durch einen Ernährungsmangel ausgelöst werde. Er hielt nach Experimenten das erst kurz zuvor in Lebertran entdeckte Vitamin A für den auslösenden bzw. heilenden Faktor. Lebertran verliert an der Luft die Fähigkeit, Nachtblindheit zu heilen; so behandelter Lebertran war jedoch weiterhin in der Lage, Rachitis zu kurieren. Es musste also ein zusätzlicher Stoff im Lebertran sein. Dieser war vom Vitamin A unabhängig und für die Heilung der Rachitis verantwortlich. McCollum ordnete diesen Stoff nach den Vitaminen A, B und C als Vitamin D ein. Dieses neue Vitamin wird über die Nahrung aufgenommen und im Leberspeicher deponiert. Lebertran wurde aus dem Homogenat der Dorschleber gewonnen. Der Dorsch wiederum bezieht das Vitamin D aus seiner Nahrungskette beginnend mit dem Phytoplankton über Zooplankton zu kleinen und dann zum großen Raubfisch (Dorsch /Kabeljau) und schließlich auch zu den großen Säugetieren des Meeres, die z.B. wiederum Vitamin D-Quelle für die Einwohner in Grönland sind (s. Abb. 1.3). Das Phytoplankton, auch als photoautotrophes Plankton bezeichnet, besteht vor allem aus Kieselalgen, Grünalgen, Goldalgen und anderen Algen sowie Dinoflagellaten und Cyanobakterien (traditionell auch „Blaualgen“ genannt). Es bildet als Einzeller mit Hilfe des UV-Lichtes Vitamin D, um seine DNS vor Punktmutationen durch UVB-Strahlung zu schützen – Vitamin D umhüllt das Kernmaterial, es hat die gleiche Resonanzfrequenz wie die UVB-Strahlen. So ist das Phytoplankton über viele Jahrhunderte konstant geblieben.

Nach dem ersten und dem zweiten Weltkrieg erlebte die Rachitis-­ Prävention mit Lebertran in Deutschland ihre Höhepunkte. Dabei wurden neben den Kindern auch ältere Menschen in die Vorbeugung einbezogen, wie u.a. aus der Firmenreklame für Sanostol® zu ersehen ist (s. Abb. 1.4).

1919 entwickelte sich ein weiterer Aspekt in die Behandlung der ­ Vitamin-D-Mangel-Rachitis. Es wurde beobachtet, dass sich eine Rachitis mit künstlicher Höhensonnenbestrahlung bessert und dass auch die Prävention der Rachitis mit dieser Bestrahlung möglich ist. So wurde die bereits 1905 von Richard Küch patentierte Quecksilber-Dampflampe vorbeugend eingesetzt. Ab 1911 kam dann die ­ Höhensonnenbestrahlung in die ärztliche Praxis, in die Kinder-­ Kliniken und auch in die Kureinrichtungen zur allgemeinen Gesundheitsvorbeugung und bei der Tuberkulose-Langzeittherapie. Man hatte gemerkt, dass sich neben der Rachitis durch die so erfolgte optimierte Vitamin-D-Versorgung auch das allgemeine Wohlbefinden besserte (s. Abb. 1.5).

2. PMO-Östrogenersatz – HRT Knochenverlust in der Menopause – hormonelles Defizit oder physiologischer Prozess?

1981 hat Claus Christiansen eine Studie [1] zur postmenopausalen Osteoporose veröffentlicht und damit eine heftige Diskussion ausgelöst. Soll oder muss das hormonelle Defizit (Grundprinzip der Endokrinologie, H. Minne) durch einen entsprechenden Hormonersatz zumindest aus der Sicht der Osteologie korrigiert werden, um die Lebensqualität der Frauen zu erhalten bzw. den ­ Knochenmasseverlust (s. Abb. 2.1) und das damit verbundene Frakturrisiko zu mindern?

In einer Analyse zur Häufigkeit distaler Unterarmfrakturen bei Frauen und Männern aus der Statistik der Sozialversicherung der DDR von 1989 wurde z.B. das deutlich ansteigende Frakturrisiko für Frauen im postmenopausalen Alter deutlich. In einer weiteren Analyse aus der Arbeitsgruppe von Claus Christiansen von 1996 wurde die gesteigerte biochemische Knochenumbaudynamik als eine Ursache für den postmenopausalen Knochenverlust nachgewiesen (s. Abb.2.2). [2] Christiansen zeigte in Teil 2 seiner initialen Studie, wie durch den Hormonersatz der Knochendichteverlust in der Menopause aufgehalten werden kann. Eine erweiterte Analyse zum gesamten postmenopausalen Krankheitsrisiko in den USA wurde 1998 von der WHI (Women’s Health Initiative) durch eine randomisierte, placebokontrollierte Präventionsstudie mit Östrogen und Progesteron begonnen. Eingeschlossen wurden 16.608 postmenopausale Frauen im Alter von 50–79 Jahren an 40 klinischen Zentren. Geplant waren 8,5 Jahre, nach 5,2 Jahren wurde die Studie 2002 vorzeitig abgebrochen – vor allem wegen eines unverhältnismäßig starken Anstiegs von Brustkrebs im Vergleich zur Placebogruppe. [3] Damit kam 2002 das internationale Aus der Hormonersatz-Therapie für postmenopausale Frauen. 2016 erfolgte eine umfangreiche und sehr differenziert Re-Analyse der Daten der WHI-Studie mit einer differenzierten Neugestaltung der postmenopausalen Hormonersatztherapie. [4] Die Sub-Analyse der WHI-Daten ergab für die Altersgruppe der 50–59-jährigen Frauen einen deutlichen größeren Nutzen in der Frakturprävention im Vergleich mit dem Brustkrebsrisiko, das gilt besonders für Frauen mit alleiniger Östrogen­ gabe bei exstirpiertem Uterus (s. Abb. 2.5).

3. Osteoporose-Therapeutika aus Naturstoffen

3.1 Fluor als Osteoporose-Therapeutikum

Die Erkenntnisse zur Wirkung von Fluor auf den Knochen gehen zurück einmal auf Beobachtungen in begrenzten Regionen mit höherem Fluor­ gehalt im Trinkwasser, zum anderen auf Fluorosen bei Arbeitern vor allem in der Aluminium-Industrie.Eine Vergleichsstudie von Bernstein et al von 1966 [5] zur Häufigkeit von Osteoporose in Regionen mit hohem (4-5,8 ppm) vs. niedrigem (0,15-0,3 ppm) Fluorgehalt im Trinkwasser im Bundesstaat North Dakota (USA) ergab, dass der Anteil an Osteoporosen (verminderte Knochendichte und kollabierte Wirbelkörper) in der Bevölkerung mit niedrigem Fluoridanteil deutlich größer war. Das war Anlass 1967 zu einer ersten 4-Jahres-Therapiestudie mit Fluoridzusatz zur Ernährung bei Osteoporose. [6] Sie ergab eine Zunahme der Knochendichte mit ersten Anzeichen einer skelettalen Fluorose im Röntgenbild. Als Ursache dafür wurde ein Fluorid-bedingtes Kristallwachstum mit erhöhter Perfektion der Kristallstruktur nachgewiesen. 1968 bestätigten Reuter et al. in einer Studie die Knochenbildung bei Natriumfluorid-­ Behandlung der Osteoporose. [7] 1969 kamen erste histologische Befunde. [8] Die Dosierung und die Galenik des Fluorids erfuhen eine lange Diskussion [9–13] von 100 mg bis 40 mg Natrium-­ Fluorid, pur, entero­ coded oder slow realised oder als Mono-Fluorphosphat. Entscheidend waren die beobachteten Nebenwirkungen wie Magenunverträglichkeit und ­ Arthralgie/Arthritis-­Symptomatik.

Beispiele aus den eigenen Erfahrungen und Befunde mit einer NaF-Therapie (Natriumfluorid 2x 25 mg mit Magenschutz) illustrieren die Wirkungen des NaF. Bilder der Hartschnitt-Histologie von Knochenbiopsien aus dem Therapie-Verlauf zeigen die Knochenneubildung an Trabekelquerschnitten in den ersten 2-3 Jahren (s. Abb. 3.1 oben) mit endostalen, noch nicht voll mineralisierten Anlagerungen an Trabekelstrukturen. Dabei lassen sich normale, lamellierte aber auch geflechtartige Osteoid-Strukturen (s. Abb 3.1 Mitte) nachweisen. Bei längerer Fluortherapie (> 5 Jahre) bilden sich im trabekulären Knochen z.T. funktionslose Elemente aus reinem Osteoid oder als Pseudokallus. Im Trabekel-Querschnitt imponieren über Jahre eingelagerte untermineralisierte lamelläre Strukturen (s. Abb. 3.1 unten – alle histologischen Bilder in Trichromfärbung nach Ladewig). Die subjektiven (Arthritis-Symptomatik) und objektiven (­ Knochen-Strukturverdichtungen, manchmal auch als Frakturen gedeutet) Nebenwirkungen konnten z.T. gut dokumentiert werden (s. Abb. 3.2 und 3.3). 1990 gab es den Versuch einer Zulassungsstudie für NaF (pur) in den USA [14] mit einer prospektiven, placebokontrollierten 4-Jahresstudie mit 202 postmenopausalen Frauen mit vorbestehenden vertebralen Frakturen, behandelt zu gleichen Teilen mit Verum: 75 mg (in Praxis 60 und 90 mg im tägl. Wechsel) NaF/d + 1.500 mg Ca++/d und 1.500 mg Ca++/d als Placebo; Studienziele waren ein­ Knochendichteanstieg und eine Reduktion neue Frakturen. Ergebnisse: Die Fluortherapie steigert die trabekuläre BMD um ~32%/4 Jahre in der LWS, neue vertebrale Frakturen war in beiden Gruppen ähnlich (163 versus 136/4 Jahre), aber   nichtvertebrale Frakturen waren in der Fluorgruppe häufiger.

Fazit: die ­ Osteoporose-Therapie mit Natrium-Fluorid steigert zwar die Knochendichte, aber die Frakturrate insgesamt steigt – ungeeignet für eine Zulassung, das „Aus“ der Fluortherapie in den USA? 1991 beschrieb Ringe [15] die duale Wirkung des Fluors am Knochen (s. Abb. 3.4) mit der Bildung von Fluorapatit und der Stimulation des Wachstumsfaktors IgF1. Das Schema von Ringe zum Wirkungsprinzip von Fluor wurde ergänzt durch die Befunde von Baylink 1993 (Wirkung des Wachstumsfaktors)[16] und von Wang 2013 zum Einfluss von Fluor auf den WNT-Signalweg mit Stimulierung der Osteoblasten-­ Proliferation über die Blockierung DKK1 und Sklerostin. 1993 fasste John Kanis die Problematik der Fluortherapie zusammen [17]:

• Fluor wird seit > 30 Jahren für die Behandlung der Osteoporose eingesetzt.

• Es ist eine der wenigen Substanzen mit deutlichem anabolen Effekt auf das Skelett.

• Die Behandlung führt zur Zunahme des trabekulären Volumens.

• Trotz langjähriger Erfahrungsind Effektivität und Risiko der­ Fluorid-Therapie Gegenstand von Kontroversen.

• Das Alter, die Methodologie, der Wirkungsnachweis früherer Studien sind heute nicht mehr akzeptabel.

• Ein weiteres Problem ist die billige, nicht-patentierte NaF-Behandlung und dies in mehreren chemischen Verbindungen. Dadurch ist es schwierig für Forschung und Industrie, in ein modernes Evaluationsprogramm zu investieren.

1994 evaluierte die Arbeitsgruppe der Mayo-Klinik unter BL Riggs noch einmal ihre Studiendaten von 1990. Neuer Ansatz war die Differenzierung der aufgrund von Nebenwirkungen z.T. reduzierten, tatsächlich individuell eingenommenen Fluoriddosis (< 37 mg, 37-59 mg und 60-120 mg NaF/d) und deren jeweilge Effekte auf­ Knochendichte und neue vertebrale Frakturen bei postmenopausalen Frauen. [18] Dies ergab, dass nicht die höchste erreichte Knochendichtesteigerung (bei höchster Fluordosis) die geringste Frakturrate bedingte, sondern dass eine sichere Senkung der vertebralen und extravertebralen Frakturraten bei der niedrigsten­ Fluoriddosis erreicht wurde (s. Abb.3.5).

1995 wurde in den USA von Pak et al. noch eine letzte Fluor-Studie mit einem „slow realised“ NaF-Präparat (setzt Flur langsam über ~8 Stunden in kleinen Dosen frei) publiziert. [19] Es hält über eine wesentlich längere Zeit einen gleichmäßig niedrigen, guten therapeutischen Fluor-Blutspiegel und bedingte neben einem deutlichen Knochendichteanstieg eine guten Frakturprävention. Die profitableren Bisphosphonate blockierten aber in den USA eine weitere Anwendung von NaF.

In Europa blieb die osteoanabole Fluortherapie noch Standard, wie das Schema von Ziegler 1995 [20] zeigt (s. Abb. 3.6), wurde aber zunehmend durch den Aufstieg der Bisphosphonate mit ihren modernen Frakturpräventionsstudien verdrängt.

2008 fand in einer letzten Meta-Analyse zur Fluor­ therapie [21] die dänische Arbeitsgruppe um Vestergaard und Mosekilda aus dem Pool der 25 vergleichbaren Fluor-Therapiestudien in einer Untergruppe mit einer niedrigen Fluoriddosis von ≤ 20 mg/Tag Fluoridäquivalenten (152 mg Monofluorphosphat/44 mg Natriumfluorid) eine überzeugende positive Einschätzung mit einer signifikanten Knochendichtesteigerung verbunden mit der Reduktion des vertebralen und nichtvertebralen Frakturrisikos.

3.2 Strontium – eine knochenaffine Substanz

Strontium kommt in geringen Mengen im menschlichen Körper vor, hat jedoch dort keine bekannte biologische Bedeutung und ist nicht essenziell. Es gehört wie Calcium der chemischen Gruppe der Erdalkalimetalle an und kann über dieselben physiologischen Prozesse in den Knochen eingebaut werden. Es hemmt den Knochenabbau und fördert den Knochenaufbau. Etwa die Hälfte der hierdurch erreichten ­ Knochenmassesteigerung ist dabei auf die höhere Atommasse des Strontiums im Vergleich zum Calcium zurückzuführen, während die andere Hälfte einem Zuwachs an Mineralisierung entspricht. Die pharmakologische Bedeutung der polaren Ranelicsäure besteht dagegenim Wesentlichen aus der Beisteuerung ihres Säureanions, das als Gegenion für die zwei Kationen des Strontium-Teilchens auftritt und dadurch die Bioverfügbarkeit der Verbindung erhöht. Die Ranelicsäure selbst hat keinen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Strontiumranelat wurde als Protelos® in Deutschland 2004 für die Therapie der Osteoporose zugelassen. Dabei wurde von einem dualen Wirkungsmechanismus, ähnlich dem beim Fluor ausgegangen.

2017 erfolgte der Entzug der Zulassung in Deutschland und Europa wegen der in der klinischen Praxis z.T. dramatischen Nebenwirkungen wie Thromboembolien, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen und schlussendlich das lebensbedrohliche DRESS-Syndrom (Drug Rash mit Eosinophilie und Systemischen Symptomen), einer hyperergen Reaktion des gesamten Körpers.

4. Bisphosphonate

 Nach der Fluor-Episode begann der Aufstieg einer neuen Klasse von Anti-Osteoporotika – der Bisphosphonate. Bisphosphonate wurden ursprünglich entwickelt als chemische (nicht natürliche) Substanzen, um Verkalkungen (Kalkausfällungen) durch Waschmittel zu verhindern.

Schon 1897 wurde eine „unterphosphorige Säure“ (identisch mit Etidronat) von dem deutschen Apotheker Th. Salzer ausWorms beschrieben. H. Fleisch fand 1962 zunächst Pyrophosphat als die Substanz, die die Kristallbildung in Körperflüssigkeiten in Abhängigkeit von der alkalischen Phosphatase hemmte. Daraus folgten Versuche mit Polyphosphaten, um das Kristallwachstum von Hydroxyapatit zu blockieren.

1969 erschienen seine ersten Publikationen, in denen die Auswirkungen von Bisphosphonaten (Etidronat und Clodronat) auf die Kristall-Bildung und -Auflösung sowie auf vaskuläre Verkalkungen und die Knochenresorption beschrieben wurden. Das Bisphosphonat zeigte eine Affinität zum Kalzium im Hydroxylapatit an der Knochenoberfläche. Diese Bindung bleibt für längere Zeit wirksam, so dass eine Halbwertzeit über Monate bis Jahre vorliegt, je nach Potenz der jeweiligen Bisphosphonat-Galenik.

Es wurde nachgewiesen, dass durch Anlagerung von Bisphosphonaten an die Knochenoberfläche einerseits die Mineralisation der Knochen­ substanz, andererseits der Knochenabbau gehemmt wurden. Die Phagozytose von Bisphosphonaten bedingt die Inaktivierung und schlussendlich frühzeitige Apoptose der Osteo­ klasten. Abb. 4.2 zeigt die reduzierte zelluläre Aktivität der Osteoklasten unter Bisphosphonat- Therapie durch Abwendung der Kerne von der endostalen Oberfläche und der Lösung davon bei M. Paget, aber auch bei der aktiven Osteoporose.

Diese Entdeckungen führten zusammen mit den nun standardisierten Prüfungsbedingungen für Osteoporose­ therapeutika, orientiert am primären Nachweis der Frakturprävention und sekundär an der Knochendichtesteigerung, zu der Entwicklung zahlreicher Varianten von Bisphosphonaten. Bei der Therapie der Osteodystrophia deformans wurde eine Langzeitremission möglich und bei den Osteoporosen war das Ziel eine Frakturrisiko-­ Senkung von ≥ 50%. Abb. 4.3 zeigt die vielfältige Präparate-Entwicklung durch chemische Modifikationen. Vor allem das Einfügen von Stickstoff-haltigen Strukturen führte zur Wirkungspotenzierung und damit von 1x 1 Tabl. tgl. über 1x 1 Tabl. wöchentlich bis zu 1 Infusion jährlich. Diese chemischen Variationen gingen jeweils einher mit einer Wirkungs­ steigerung im Vergleich zum Basis-Präparat Etidronat (s. Tab. 4.1) Die deutliche Wirkungssteigerung führte zu einer Reduzierung der notwendigen Wirkstoffmenge (z.B. von 400 mg Etidronat tgl. bis zu 35 mg ­ Risedronat 1x wöchentlich oder zu 5 mg Zolendronat pro Jahr). Damit wurde vor allem auch eine Reduktion der gastrointestinalen Nebenwirkungen erreicht. Es blieben aber besonders bei den parenteralen, hochpotenten Verbindungen die seltenen Kiefernekrosen und Pseudofrakturen.

Die Entdeckung der Bisphosphonate führte für die Osteoporose zu einem Wendepunkt in der Behandlung. Die effektive Hemmung des Knochenabbaus verbunden mit einem moderaten Knochendichteanstieg und der Senkung des Frakturrisikos erhöhte Lebensqualität und Lebenserwartung.

5. Calcium-regulierende Hormone in der Therapie

Die Hauptmasse des Calciums unseres Körpers befindet sich im Skelett und sorgt dort für Stabilität und Festigkeit. Der kleine im Blut zirkulierende Anteil wird hormonell reguliert. Er ist entscheidend für den aktiven Knochenstoffwechsel und für Muskel­ kontraktion, Nervensignalübertragung, Blutgerinnung und die Aktivierung von Enzymen. Ein erhöhter Calciumspiegel aktiviert das Calcitonin und auf einen Calciummangel reagiert das Parathormon (s. Abb.5.1).

5.1 Calcitonin

Calcitonin wird als ein Peptidhormon hauptsächlich in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet. Eine Haupt­ wirkung des Hormons ist die Hemmung der Osteoklasten-Aktivität, wodurch weniger Calcium aus der Knochensubstanz freigesetzt wird. Dieser Effekt wurde in Form von Spritzen seit 1961 hauptsächlich für die Therapie des M. Paget und einer toxischen Hyperkalzämie genutzt. Für die Behandlung der manifesten Osteoporose war es seit 1973 in Deutschland zugelassen. Besonders geeignet dafür war die entsprechende Zubereitung als Nasenspray (z.B. Karil®). Wegen eines erhöhten Krebsrisikos bei Langzeitanwendung wurde 2015 die Zulassung des Nasensprays vom BfArM storniert. Heute spielt Calcitonin als Therapeutikum in der Osteologie keine Rolle mehr.

5.2 Parathormon

akuten Bereitstellung von Calcium im Rahmen der Calciumhomöostase mit besonderer Steuerung über das ionisierte Kalzium. Chronisch erhöhte PTH-Spiegel bewirken zunächst eine erhöhte Osteoblasten-­Aktivität mit osteoanabolem Effekt. Erst später wirksam wird die von proliferierenden Osteoblasten verstärkte RANKL-­ sekretion verbunden mit­ Osteoklasten-Aktivierung und dem Abbau von Knochensubstanz. Das sich dadurch öffnende osteoanabole Fenster war Anlass für die Entwicklung eines osteoanabolen Therapeutikums.

1989 wurde die unregelmäßige, pulsatile PTH-Sekretion bei normaler und stimulierter Nebenschilddrüsen-Funktion beschrieben (s. Abb. 5.2). Parathormon dient der Um dieses therapeutische Fenster zu optimieren, wurden nur die ersten 34 Aminosäuren des Parathormonmoleküls genutzt. Das so formulierte Teriparatid® (TPT, PTH1-34) wurde 2003 zur Therapie bei der manifesten Osteoporose zugelassen. Als subkutane Injektion (20 ug/d) hat es eine kurze Wirkungsdauer, wodurch es vorwiegend die Knochenbildung stimuliert. Der spätere sekundäre Anstieg des Knochenabbaus wird durch die auf 18 bis maximal 24 Monate beschränkte Behandlungszeit vermieden. Dieses Therapieregime bewirkt eine Zunahme des trabekulären Knochenvolumens, was zu einer deutlichen Zunahme der BMD der Wirbelsäule führt (+9% vs. PBO in der  FPT-Studie).

Literatur

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