Onkologie

Immunologische Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Melanom

Dr. N. Mosler

Das maligne Melanom ist ein hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen (Melanozyten). Die frühe Metastasierung ist gefürchtet, ebenso wie die weltweit stark steigende Anzahl von Neuerkrankungen. Im Jahr 2013 wurden in Deutschland 21.410 Neuerkrankungen und mehr als 3.000 Sterbefälle gezählt. Wird das Melanom in einem frühen Stadium behandelt, kann es meist geheilt werden. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom im Stadium IV liegt die 5-Jahres-Überlebensrate jedoch nur bei 17,9%.

Für das fortgeschrittene (nicht resezierbare oder metastasierte) Melanom steht mit Nivolumab (Opdivo®) plus Ipilimumab (Yervoy®) seit Mai 2016 erstmals eine immunologische Kombinationstherapie zur Verfügung. Die Kombination dieser auch als Monotherapie zugelassenen Wirkstoffe verstärkt dabei zusammen die körpereigene T-Zell-vermittelte, gegen den Tumor gerichtete Immunantwort. Ipilimumab kann als CTLA-4-Inhibitor bereits in der frühen Phase der T-Zell-Aktivierung im Lymph-knoten wirken, Nivolumab als PD-1-Inhibitor in der späten Effektorphase in der Mikroumgebung des Tumors.

Nivolumab hat eine eminente indikationsübergreifende Wirksamkeit und wirkt in der Behandlung des Melanoms in der Erstlinie wie in der Zweitlinie; sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie; beim Plattenepithelkarzinom; beim Bronchialkarzinom (auch Nicht-Plattenepithelkarzinome); in der Drittlinie beim Magenkarzinom; beim Hodgkin; beim hepatozellulären Karzinom; beim Ovarialkarzinom, etc.

„Wir versuchen bei den Patienten herauszufinden, warum der eine auf die Checkpoint-Inhibition reagiert und der andere nicht“, stellte die Strahlentherapeutin Prof. Esther Troost, Dresden, bei einem Lunchsymposium zum Thema anlässlich der 24. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) in Leipzig klar.

Studienergebnisse: Kombinationstherapie überzeugt

Sie präsentierte Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate-067. Hier wurde Nivolumab sowohl in Kombination mit Ipilimumab als auch als Mono-therapie im Vergleich zu Ipilimumab mono untersucht. Die Studie umfasste nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Wildtyp oder BRAF-Mutation.

Die Patienten (n = 945) wurden im Verhältnis 1:1:1 in drei Therapiearme randomisiert. Sie erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314; Nivolumab 1 mg/kg Körpergewicht plus Ipilimumab 3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede dritte Woche für 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg Körper-gewicht intravenös jede zweite Woche) oder eine Monotherapie mit Nivolumab (n = 316; 3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede zweite Woche) bzw. eine Monotherapie mit Ipilimumab (n = 315; 3 mg/kg Körpergewicht intravenös jede dritte Woche für 4 Dosen, gefolgt von Plazebo jede zweite Woche). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Grad der PD-L1-Expression (≥ 5% vs. < 5%), dem BRAF-Status sowie dem Metastasen-Stadium. Die Patienten wurden bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Die co-primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

In dieser Studie, zu der mittlerweile die 3-Jahresdaten vorliegen [1], verringerte die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab das Risiko für Tod oder Krankheitsprogression signifikant um 57% (HR 0,43). Die Monotherapie mit Nivolumab reduzierte das Risiko für eine Krankheitsprogression im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab um 45% (HR 0,55). Das mediane PFS betrug nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 18 Monaten unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab 11,5 Monate, unter der Monotherapie mit Nivolumab 6,9 Monate und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 2,9 Monate. Die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab sowie die Monotherapie mit Nivolumab erzielten darüber hinaus höhere objektive Ansprechraten (58% und 44%; p < 0,0001) als die Monotherapie mit Ipilimumab (19%). Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 64% unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab (3-Jahresrate: 58%), unter der Monotherapie mit Nivolumab 59% und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 45%. 58% der Patienten unter der Kombinationstherapie und der Monotherapie mit Nivolumab benötigten auch nach 3 Jahren keine Folgetherapie.

Im Anschluss diskutierte Troost die Daten der CheckMate-204-Studie. Dies ist eine offene Phase-II-Studie, in die 75 vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, deren Melanom bis in das Gehirn gestreut und zu einer oder mehreren asymptomatischen Hirnmetastasen von 0,5–3,0 cm Größe geführt hat. Es wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gefolgt von Nivolumab als Monotherapie untersucht. Der primäre Endpunkt war die intrakranielle CBR (Clinical Benefit Rate). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben, die extrakranielle CBR und die Verträglichkeit. Die Patienten wurden für vier Dosen alle drei Wochen mit Nivolumab und Ipilimumab und anschließend alle zwei Wochen mit Nivolumab bis zur Krankheitsprogression oder Toxizität behandelt. Patienten mit einer Progression der Oligometastasen im Gehirn konnten mittels stereotaktischer Strahlentherapie behandelt werden, sofern eine auswertbare Hirnmetastase verblieb.

Die intrakranielle CBR ist definiert als vollständiges Ansprechen plus partielles Ansprechen plus Krankheitsstabilisierung über mindestens sechs Monate. Bei 21% (n = 16) der Patienten wurde ein vollständiges intrakranielles Ansprechen erreicht; 33% (n = 25) zeigten ein partielles Ansprechen und bei 5% (n = 4) konnte eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden.

Die intrakranielle objektive Ansprechrate (ORR) betrug 55%. Für Troost heißt das aber auch, dass 45% der eingeschlossenen Patienten nicht angesprochen und damit eben auch nicht von der Checkpoint-Inhibition profitiert haben. „Gerne würden wir wissen, warum das so ist, und gerne würden wir das ändern wollen“, meinte die Referentin. Die abschließende Frage, die sich Troost gemeinsam mit dem Vorsitzenden des Symposiums, Prof. Volker Budach, Berlin, stellt, war mithin: Inwieweit kann man die immunologischen Effekte der Strahlentherapie nutzen, um die Wirkungsweise der Immun-onkologie (weiter) zu verbessern? Das wäre dann ein nächster Schritt in Richtung Präzisionsmedizin.

Quelle: Lunchsymposium “Neues aus der Immunonkologie – Therapie, Biomarker und Pipeline“ anlässlich der 24. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO); Veranstaltung unterstützt von Bristol-Myers Squibb

Abb. 1: Daten und Fakten zum Malignen Melanom.