Melanome

Adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium III und IV

Update ESMO und SITC: adjuvante Nivolumab-Therapie für Melanompatienten

In einer Modellierung erhält jeder 2. Patient mit malignem Melanom mit einer adjuvante Therapie mit Nivolumab die Chance auf eine normale Lebenserwartung. [1] Aktuelle 4-Jahresdaten zeigen die überlegene Wirksamkeit von Nivolumab (Opdivo®) gegenüber dem aktiven Komparator Ipilimumab in der Adjuvanz. [2] Im adjustierten indirekten Vergleich von Adjuvanz-Daten zeigt Nivolumab mit einer Risikoreduktion des Versterbens um etwa ein Drittel im Vergleich zu Placebo einen deutlichen Vorteil beim Gesamtüberleben. [3]

 

Abb. 1: Rezidivfreies Überleben (RFS) unter adjuvanter Nivolumab-Therapie in den Studien CheckMate 238 und EORTC 18071.* (Ipilimumab ist in Europa nicht zur adjuvanten Behandlung des Melanoms zugelassen. [8])
*Excluding the development of primary melanoms in CM-238.

ESMO-Update: Adjuvante Therapie mit Nivolumab bietet Chance auf langfristige Tumorfreiheit

Die beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) präsentierten 4-Jahresdaten der Phase-III-Studie CheckMate 238 bestätigen die nachhaltige Wirksamkeit über verschiedene Patientengruppen hinweg: Patienten mit einem malignen Melanom im Stadium IIIB, IIIC und auch im Stadium IV erhielten nach einer kompletten Resektion Nivolumab als adjuvante Therapie oder den aktiven Komparator Ipilimumab. Ipilimumab ist in Europa nicht zur adjuvanten Behandlung des Melanoms zugelassen. [8] Das rezidivfreie Überleben (RFS) war im Nivolumab-Arm weiterhin signifikant überlegen, jeder zweite Patient war nach 4 Jahren rezidivfrei, mit einem RFS von 52% unter Nivolumab im Vergleich zu 41% unter Ipilimumab. [2] Die Überlegenheit von Nivolumab wurde sowohl in den Stadien III B/C (HR 0,71; 95% KI 0,58-0,88) als auch im Stadium IV (HR 0,74; 95% KI 0,49–1,11) gezeigt. [2] Nivolumab zeigte dabei geringere Raten an Nebenwirkungen als Ipilimumab. [4,5]

Von der adjuvanten Therapie mit Nivolumab können Melanom-Patienten ohne und mit BRAF-Mutation gleichermaßen profitieren. Die 4-Jahres- RFS-Raten sind für beide Subgruppen vergleichbar hoch: 52% für Patienten mit BRAF-Mutation und 50% für Patienten mit BRAF-Wildtyp. [2] Nivolumab ist unter den aktuellen Checkpoint- und Tyrosinkinase- Inhibitoren die einzige Option mit Zulassung für die adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium III und IV – unabhängig vom BRAF-Status. [6]

Abb. 2: Gesamtüberleben (OS) im Nivolumab-Arm der Studie CheckMate-238 und im adjustierten Placebo-Arm der Studie EORTC-18071-Studie.*
*Unter der Annahme einer Post-Rezidiv-Überlebensrate von 63% im Placebo-Arm.

SITC-Update: Meilenstein für das Gesamtüberleben

Die Therapie mit Nivolumab ist bislang die einzige moderne adjuvante Therapieoption, für die 4-Jahres- Daten zum Gesamtüberleben (OS) vorliegen: 8 von 10 Patienten im Stadium III B/C und IV waren unter Nivolumab in der CheckMate 238- Studie nach 4 Jahren am Leben (78%), unter Ipilimumab wurde ein ähnliches Überleben gezeigt (77%). [2] Eine systemische Folgetherapie erhielten im weiteren Verlauf weniger Patienten unter Nivolumab (33%) als unter Ipilimumab (42%) – unabhängig vom Auftreten eines Rezidivs. Ipilimumab wurde hier in hoher Dosierung (10 mg/kg) eingesetzt. [2]

Bis zur Adjuvanz-Zulassung von Nivolumab im Juli 2018 wurde die Mehrheit aller Patienten ohne systemische Therapie in die Nachsorge entlassen. Zur Bewertung des Nutzens von Nivolumab gegenüber einer Watch-&-Wait-Strategie dient ein indirekter adjustierter Vergleich der CheckMate-238-Studie (Nivolumab versus Ipilimumab) und der EORTC- 18071-Studie (Ipilimumab versus Placebo) mit Ipilimumab als Brückenkomparator. In diesem indirekten Vergleich war im 4-Jahres-Follow-up Nivolumab nicht nur gegenüber Placebo beim rezidivfreien Überleben überlegen (RFS) (HR 0,55; 95%-KI: 0,43–0,70); es konnte auch gezeigt werden, dass Nivolumab im Vergleich zu Placebo das Gesamtüberleben signifikant verbesserte. Das Risiko zu versterben konnte mittels adjuvanter Nivolumab-Therapie um 35% gesenkt werden (HR 0,65; 95%-KI: 0,45–0,91). [3]

Cure-Rate-Modell zeigt: Jeder 2. Patient hat die Chance auf eine normale Lebenserwartung mit Nivolumab adjuvant

Das Cure-Rate-Modell beschreibt den voraussichtlichen Anteil langfristig geheilter Melanompatienten mit Nivolumab adjuvant im Vergleich zu Placebo: Durch die einjährige adjuvante Therapie mit Nivolumab erhält die Hälfte der Patienten im Stadium III und IV die Chance auf eine normale Lebenserwartung. [1] Basis des Modells sind Daten zum rezidivfreien Überleben (RFS) der Studien CheckMate 238 [4] und EORTC 18071 [7] unter adjuvanter Therapie mit Nivolumab, Ipilimumab oder Placebo. Die Lebenserwartung der Probanden wurde mit WHO-Daten der Allgemeinbevölkerung verglichen. Bei vergleichbarem Alter, Geschlecht und geografischer Herkunft der Patienten wurde die Lebenserwartung beider Gruppen abgeschätzt: Im Nivolumab- Arm gilt für einen Anteil von 55% der Patienten, dass sie mit hoher Wahrscheinlichkeit eine vergleichbare Lebenserwartung wie die Allgemeinbevölkerung haben werden und damit wahrscheinlich durch ihre Nivolumab- Therapie geheilt werden konnten. In den Ipilimumab-Armen der beiden Studien gilt dies für 40% bzw. 38% und im Placebo-Arm mit lediglicher Resektion für 29% der Studienpatienten. [1]

Quelle: Symposium „Die Therapie des malignen Melanoms – erreichte Fortschritte und (noch) offene Fragen“ beim virtuellen ADO-Kongress 2020, 10. September 2020; Veranstalter: Bristol Myers Squibb

Literatur

1. Weber J et al. ESMO 2019, Abstract #1331P
2. Ascierto PA et al. Lancet Oncol. 2020:S1470- 2045(20)30494-0
3. Weber J et al. SITC 2020, Poster Presentation #308
4. Weber J et al. N Engl J Med 2017; 377: 1824-1835
5. Weber J et al. ASCO 2018; Abstract #9502
6. Fachinformation Opdivo®, aktueller Stand (November 2020)
7. Eggermont AMM et al. Eur J Cancer 2019; 119:1-10
8. Fachinformation Yervoy®, aktueller Stand (Januar 2021)