Herausforderungen beim Malignen Melanom ab Stadium III in der adjuvanten und metastasierten Situation
Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab zeigt in der adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit Melanom im Stadium III eine nachhaltige Wirksamkeit mit signifikant verlängertem rezidivfreiem Überleben. Der experimentelle Einsatz von Pembrolizumab in Kombination mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib gibt Hoffnung für Patienten, die nach einer Immuntherapie einen Progress zeigen.
Die neuen Therapieoptionen verbessern die Prognose von Melanompatienten in allen Stadien: Beim malignen Melanom ab Stadium III gibt es in der adjuvanten Therapie viele Optionen, deren Einsatz bei einem Symposium im Rahmen des diesjährigen ADO- Kongresses diskutiert wurde: Dr. Peter Mohr, Buxtehude beschrieb die Optionen beim Stadium III gar als „Qual der Wahl“. Er erörterte zusammen mit Prof. Axel Hauschild, Kiel, an Fallbeispielen, welche Optionen man bei Patienten ohne oder auch mit BRAF-Mutationen einsetzen könnte.
Pembrolizumab (Keytruda®) zeigte in der Studie EORTC1325/KEYNOTE- 054 ein signifikant verlängertes rezidivfreies Überleben in allen Subklassen des Stadium III, inklusive Stadium IIIA. Unabhängig vom BRAF- Mutationsstatus kann man in allen Subgruppen ein längeres RFS beobachten. [1] Das Risiko von Patienten im Stadium IIIA werde heute noch manchmal unterschätzt und läge in der Praxis höher als in der AJCC- Klassifikation (American Joint Committee on Cancer) 2017 beschrieben wurde. [2]
Für die PD-1-Monotherapie mit Pembrolizumab besteht nun, basierend auf den Ergebnissen der Studie KEYNOTE-555, auch die Option, den PD-1-Inhibitor im Zeitintervall von 6 statt 3 Wochen zu verabreichen. [3] Wenn Patienten wie momentan coronabedingt seltener in die Praxen kommen, sei das eine praktikable Alternative, so Mohr, wenn die kontinuierliche Kommunikation mit den Patienten gewährleistet ist.
ESMO-Update: Pembrolizumab nachhaltig wirksam in Adjuvanz
Kurz nach der ADO-Tagung wurde beim virtuellen ESMO-Kongress ein Update der Phase-III-Studie EORTC1325/KEYNOTE-054 prä- sentiert: In den 3,5-Jahres-Daten erreichte die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit Melanom im Stadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach einer vollständigen Resektion einen wichtigsten sekundären Endpunkt, das fernmetastasenfreie Überleben (DMFS, distant metastasis-free survi- val): Pembrolizumab verringerte hier das Rezidiv- bzw. Sterberisiko im Vergleich zu Placebo um 40% (HR=0,60 [95% KI, 0,49-0,73]; p<0,001). Die DFMS-Raten lagen nach 3,5 Jahren bei 65,3% und 49,4%. Beim rezidivfreien Überleben (RFS) zeigte Pembrolizumab über alle Subgruppen hinweg einen Vorteil gegenüber Placebo, mit RFS-Raten von 59,8% im Vergleich zu 41,4% für Placebo (HR = 0,59 [95% KII, 0,49-0,70]; p<0,001). Damit waren nach 3,5 Jahren noch knapp 60% der Patienten am Leben. Die Vorteile bei DMFS und RFS waren über alle Subgruppen hinweg sichtbar, sowohl bei Stadium-III-Subgruppen, BRAF-Mutationsstatus und PD-L1- Expression. [4]
Experimentelle Daten: Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitor
Auch wenn die Immuntherapie bei vielen Melanom-Patienten an- spricht, gibt es Patienten, bei denen unter einer PD-(L)1- oder CTLA-4- Inhibition Rezidive auftreten. Die Ergebnisse einer Studie, in der der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab in Kombination mit dem Multikinase-Inhibitor Lenvatinib (Lenvima®) eingesetzt wurde, geben Hoffnung für Patienten, bei denen nach einer Immuntherapie ein Progress auftritt. Die Kombination dieser beiden Wirkansätze wird aktuell bei verschiedenen Tumorentitäten untersucht. Ziel ist, die Resistenz gegenüber der Immuntherapie mit einer Folgetherapie auszuhebeln.
Der Multikinase-Inhibitor Lenvatinib hemmt eine ganze Reihe von Tyrosinkinasen, die an verschiedenen Prozessen wie der Angiogenese, der Zellproliferation und der Immunmodulation beteiligt sind. Eine Arbeitshypothese zum Einsatz der beiden Wirkprinzipien ist, dass der Tyrosinkinase-Hemmer durch Hemmung der Rezeptoren von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGFR) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGFR) in der Tumorumgebung die Immunstimulation verbessern und die Wirksamkeit eines PD-1- Inhibitors erhöhen könnte.
In der Phase-II-Studie LEAP-004, die beim ESMO 2020 vorgestellt wurde, erhielten Patienten mit nicht resezierbarem oder fortgeschrittenen Melanom (Stadium III oder IV), die unter einer Checkpoint-Inhibition (PD-(L)1) ein Rezidiv erlitten hatten, Pembrolizumab plus Lenvatinib. Bei diesen Patienten mit fortgeschritte- ner Erkrankung war die mediane Therapiedauer bei Lenvatinib 6,0 Monate, mit Pembrolizumab 5,5 Monate. Nach der medianen Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr lag die durch unabhängige, verblindete Gutachter beurteilte Gesamtansprechrate bei insgesamt 21,4%. Von diesen 22 Patienten erreichten 2 Patienten eine Komplettremission, 20 eine Teilremission nach RECIST-Kriterien. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 13,9 Monate (95% KI: 10,8-nicht erreicht]), wobei 44,7% der Patienten verstarben. Nach 9 Monaten war die OS-Rate 65,4% (95% KI: 55,2-73,8). Mit Blick auf die fortgeschrittene Erkrankung der Melanom-Patienten sind diese Ergebnisse vielversprechend und zeigen den hohen Bedarf nach Therapieoptionen bei ungünstiger Prognose. [5]
Quelle: Symposium „Wie würden Sie entscheiden? – Herausforderungen beim Melanom in der adjuvanten und metastasierten Situation“ im Rahmen des virtuellen ADO-Kongresses 2020, 10. September 2020; Veranstalter: MSD
Literatur
1. Eggermont AMM et al. Eur J Cancer 2019;116:148-57
2. Gershenwald JE et al. CA Cancer J Clin 2017;67(6):472-92
3. Fachinformation Keytruda®, Stand Juli 2020
4. Eggermont AM et al. ESMO 2020, Abstract #LBA46
5. Arance Fernandez AM et al. ESMO 2020, Abstract #LBA44
