Bakteriophagentherapie als potenzielle Behandlungsoption für chirurgische Wundinfektionen (Teil 1)
L. Nadareishvili, MD1, N. Hoyle, MD1,2, N. Nakaidze2, D. Nizharadze, MD1, M. Kutateladze, PhD3, N. Balarjishvili, PhD3, E. Kutter, PhD2, and N. Pruidze, MD, PhD1
1 Eliava Phage Therapy Center, Eliava Foundation, Tbilisi, Georgien
2 PhageBiotics Research Foundation, The Evergreen State College, Olympia, Washington, USA
3 G. Eliava Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology, Tbilisi, Georgien
Zusammenfassung
Um die potenzielle Rolle von Bakteriophagen bei der Behandlung chirurgischer Infektionen zu untersuchen, wurde eine retrospektive Analyse von vier chirurgischen Patient*innen, die im Eliava Phagentherapiezentrum in Tiflis, Georgien, behandelt wurden, durchgeführt. Zwei Patient*innen litten an chronischer Osteomyelitis, darunter einer, der ein diabetisches Fußulkus aufwies. Der vierte Patient entwickelte eine schwere infektiöse Komplikation nach einer Hauttransplantation.
Die Patient*innen wurden mit verschiedenen Kombinationen von Bakteriophagenpräparaten behandelt, basierend auf der Empfindlichkeit des isolierten Bakterienstamms gegenüber kommerziell verfügbaren Bakteriophagen. Die Behandlung dauerte im Durchschnitt einen Monat, und bei allen vier Fällen wurden positive Ergebnisse erzielt: Die Wunden heilten, und der allgemeine Gesundheitszustand der Patient*innen verbesserte sich. Während der gesamten Behandlungsdauer traten keine allergischen oder unerwünschten Nebenwirkungen auf.
Schlüsselwörter
Phagentherapie, chirurgische Infektionen, Wundheilung, Antibiotikaresistenz, Eliava, Bakteriophagen
In der sich langsam nähernden postantibiotischen Ära und einer Zeit begrenzter therapeutischer Optionen ist es entscheidend geworden, alternative Behandlungsmöglichkeiten für bakterielle Infektionen zu finden. Bakteriophagen, also Viren, die spezifisch nur Bakterien infizieren, wurden bereits vor der Entwicklung der Antibiotikatherapien zur Bekämpfung von Bakterien eingesetzt. Jedoch verdrängte die Entdeckung des Penicillins im Jahr 1928 die Phagentherapie schnell und Antibiotika wurden weltweit zum am häufigsten verwendeten antibakteriellen Mittel. Neuerdings, seitdem die bakterielle Resistenz gegenüber Antibiotika zu einer globalen Gesundheitskrise heranwächst, richtet sich das Interesse der Forscher wieder auf Bakteriophagen und deren Rolle bei der Behandlung chronischer Infektionen. Besonders wichtig sind dabei vor allem chirurgische Infektionen, da diese häufig eine bedeutende Ursache für postoperative Komplikationen und eine hohe Mortalität darstellen.
Zwei Wissenschaftler, Frederick Twort und Félix d’Herelle, entdeckten im 20. Jahrhundert unabhängig voneinander Bakteriophagen; d’Herelle war der erste, der den Begriff „Bakteriophage“ prägte und das mysteriöse Agens explizit als Virus kategorisierte. Er betonte die Wirksamkeit von Bakteriophagen bei verschiedenen Pathologien und entwickelte verschiedene komplexe Cocktails dieser Viren, die auf verschiedene bakterielle Ziele abzielten: „Bakte-Intesti-Phage“, „Bakte-Staphy-Phage“ usw.
Während eines Besuchs am Pasteur-Institut entwickelte der georgische Wissenschaftler George Eliava eine Verbindung zu d‘Herelle, die in den 1930er Jahren zur Gründung des Eliava-Instituts für Bakteriophagen, Mikrobiologie und Virologie führte. Das Institut war in diesen Jahrzehnten ein bedeutendes wissenschaftliches Forschungszentrum und beherbergte eine der größten Phagenbibliotheken. Es versorgte während des Zweiten Weltkriegs die Rote Armee mit Dysenterie-Phagen und stellte Phagenmedikamente für Krankenhäuser in der gesamten Sowjetunion her.
Das Eliava Phagentherapiezentrum (EPTC), eine ambulante Klinik, die 2010 eröffnet wurde, gehört zu den wenigen Einrichtungen weltweit, die Phagenbehandlungen anbieten, und bietet Patient*innen eine einzigartige alternative Behandlungsmethode für bakterielle Infektionen mit Bakteriophagen an. Die Klinik ist mit Ärzten aus verschiedenen Fachrichtungen wie der Inneren Medizin, Pädiatrie, Urologie, Gynäkologie, Dermatologie und Chirurgie besetzt.
Ergebnisse aus der Phagentherapie
Die Forschung zur Phagentherapie ist umfangreich und umfasst positive Ergebnisse sowohl aus der Tierforschung als auch aus Humanstudien. In Ländern wie Georgien, Polen und Russland wird die Phagentherapie regelmäßig praktiziert, mit einer hervorragenden Sicherheitsbilanz, und hat sich oft als entscheidend in der Behandlung von Fällen erwiesen, in denen Antibiotika versagten. Die Sicherheit von Phagen wurde durch empirische sowie klinische Beweise belegt.
Die biologische Natur von Bakteriophagen, wie die exponentielle Vermehrung an der Infektionsstelle und die im Vergleich zu Antibiotika einfache Penetration, machen sie besonders vorteilhaft für den Einsatz bei chirurgischen Infektionen. Berichte über den Einsatz von Bakteriophagen bei chirurgischen Patient*innen umfassen sowohl historische Anekdoten als auch Fallstudien, die bis in die 1930er Jahre zurückreichen. Die New York Academy of Medicine veröffentlichte einen Artikel von Patterson und Albee, in dem der erfolgreiche Einsatz eines Anti-staphylokokken-Bakteriophagen beschrieben wurde, der lytisch gegen den Wundstamm eines 10-jährigen Jungen wirkte, bei dem eine Osteomyelitis der linken Tibia und des Humerus diagnostiziert worden war. Es wurde berichtet, dass die Wunde nach 2-wöchiger Behandlung vollständig geschlossen war.
Kasuistik 1
Präsentation des Falls
Ein 74-jähriger männlicher Patient mit Osteomyelitis des Sternums und einem rezidivierenden parasternalen Abszess nach einer koronaren Bypass-Operation im Jahr 2011 stellte sich im Juni 2018 im EPTC vor. Eine vorangegangene Antibiotikabehandlung war erfolglos, da die Infektion nicht beseitigt wurde; infolgedessen war eine Resektion des Sternums geplant. Bei der Vorstellung waren zwei Fisteln mit eitrigem Ausfluss im oberen Drittel des Sternums lokalisiert (s. Abb. 1a). Der Durchmesser der oberen Fistel betrug 0,6 cm, derjenige der unteren Fistel 0,4 cm. Die medizinische Vorgeschichte des Patienten war aufgrund von Diabetes mellitus Typ 2 und arterieller Hypertonie, New York Heart Association Klasse II, kompliziert.
Bei der Vorstellung in der Klinik zeigten sich in der klinischen Analyse signifikante Veränderungen, darunter eine Leukozytose, erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR)
(50 mm/h), erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) (89,18 mg/L) und leicht erhöhter glykosylierter Hämoglobinwert (HbA1c) (7,18%).
Ein CT zeigte deformierte und ungleichmäßige Konturen des Sternums. Die Struktur des Knochens war inhomogen und überwiegend sklerotisch. Ventralseitig am Sternum war das periostale Weichgewebe verdickt mit signifikanten fibrotischen Veränderungen.
Staphylococcus aureus wurde als Hauptursache der Wundinfektion identifiziert. Der isolierte Bakterienstamm wurde auf seine Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Antibiotikaklassen und kommerziell verfügbaren Bakteriophagen getestet. Der S.-aureus-Stamm war empfindlich gegenüber Doxycyclin, Ciprofloxacin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol.
Basierend auf dem Phagensensibilitätstest wurden drei kommerzielle Bakteriophagenpräparate zur Behandlung der Infektion ausgewählt: Staphylokokken-Bakteriophage, Pyo-Bakteriophage und SES-Bakteriophage. Alle Bakteriophagen wurden per os verabreicht, der Pyo-Bakteriophage wurde auch lokal angewandt. Zehn Milliliter flüssiger Pyo-Bakteriophage wurden mit einer sterilen Spritze auf eine Gaze gesprüht und einmal täglich auf die Wunde aufgelegt. Die Wunde wurde mit einem sterilen Klebeverband abgedeckt.
Die orale Behandlung erfolgte täglich mit drei Phagenpräparaten – Staphylokokken-Bakteriophage (10 ml), Pyo-Bakteriophage (10 ml) und SES-Bakteriophage (10 ml) – in Kombination nach Einnahme von 100 ml alkalischem Mineralwasser („Borjomi“) als Antazidum. Die anfängliche Phagenbehandlung wurde für 20 Tage durchgeführt. Es wurde keine Antibiotikatherapie durchgeführt, obwohl der Patient zuvor in seinem Heimatland mehrere Runden intravenöser Antibiotika ohne Erfolg erhalten hatte. Nach einer 2-wöchigen phagenfreien Periode wurde die Behandlung für weitere zwei Wochen gemäß dem bereits vorgestellten Schema wieder aufgenommen.
Ergebnisse
Der Ausfluss aus der Fistel begann sich ab dem 3. Behandlungstag zu verringern, und ab dem 7. Tag begann sich Granulationsgewebe zu bilden. Innerhalb der ersten 20 Behandlungstage waren die Wunden vollständig mit Granulationsgewebe bedeckt. Nach der zweiten Phagenbehandlungsrunde nahm der Durchmesser der Wunde ab und die eitrigen Fisteln schlossen sich (s. Abb. 1b). Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Eine Nachbeobachtung nach der Behandlung über 1 Jahr zeigte keine Verschlimmerung der Osteomyelitis.
Kasuistik 2
Präsentation des Falls
Eine 60-jährige Frau stellte sich mit chronischer Osteomyelitis des rechten Schienbeins vor, die sie sich 30 Jahre zuvor während eines Krankenhausaufenthalts mit einer S.-aureus-Infektion zugezogen hatte. Seit dem Unfall litt die Patientin unter chronischen Schmerzen. Im Jahr 2005 entwickelte sich eine große Fistel im rechten Schienbein. Ein Jahr später trat Nekrose im betroffenen Bereich auf, die eine operative Behandlung erforderte, bei der Antibiotika-Zement während einer rekonstruktiven Operation eingebracht wurde. Im August 2016 entwickelten sich drei Geschwüre im betroffenen Bereich und die Patientin suchte das EPTC zur Behandlung auf. Bei der Aufnahme klagte die Patientin über starke Schmerzen im Bein und ihre Beweglichkeit war stark eingeschränkt. Die medizinische Vorgeschichte der Patientin umfasste Diabetes mellitus Typ 2, diagnostiziert im Jahr 2010. Blutuntersuchungen zeigten einen erhöhten HbA1c-Wert (8,4%). Die Kultivierung einer Wundprobe ergab eine Infektion mit S. aureus.
Bei der körperlichen Untersuchung zeigte die Haut eine deutliche Rötung, war sehr empfindlich und brüchig. Auf der Hautoberfläche waren eitrige Geschwüre sichtbar: das mittlere Geschwür hatte eine Größe von 2,5 × 1,5 cm, das obere Geschwür war 0,5 × 0,5 cm groß (s. Abb. 2a-b).
Die Empfindlichkeit des isolierten Bakterienstamms – S. aureus – gegenüber Antibiotika wurde getestet und zeigte Empfindlichkeit gegenüber den meisten Antibiotikagruppen. Basierend auf dem Phagensensibilitätstest wurden zwei Bakteriophagenpräparate ausgewählt, um die Infektion zu behandeln: Staphylokokken-Bakteriophage und Intesti-Bakteriophage.
Beide Phagen wurden per os verabreicht, der Staphylokokken-Bakteriophage wurde zusätzlich extern angewendet. Zehn Milliliter flüssiger Staphylokokken-Bakteriophage wurden mit einer sterilen Spritze auf eine Gaze gesprüht, bis die Gaze durchnässt war, und direkt auf die Wunde aufgelegt. Die Wunde wurde mit einem sterilen Klebeverband abgedeckt. Die orale Behandlung mit zwei Phagenpräparaten – Staphylokokken-Bakteriophage 10 ml 1x täglich und Intesti-Bakteriophage 10 ml 1x täglich – wurde nach Einnahme von 100 ml alkalischem Mineralwasser („Borjomi“) als Antazidum durchgeführt.
Die anfängliche Phagenbehandlung wurde für 20 Tage durchgeführt. Die Patientin machte eine 3-wöchige Pause und setzte die Behandlung per os fort: Staphylokokken-Bakteriophage 10 ml 1x täglich am Morgen, Pyo-Bakteriophage 10 ml 1x täglich am Nachmittag und SES-Bakteriophage 1x täglich am Abend, für 15 Tage. Pyo-Bakteriophage-Salbe wurde ebenfalls 2x täglich für 15 Tage aufgetragen. Staphylococcus aureus war hoch empfindlich gegenüber allen vier Bakteriophagen und alle vier Phagencocktails wurden in verschiedenen Phasen der Behandlung verwendet. Während der Phagentherapie wurde keine Antibiotikabehandlung durchgeführt.
Nach 3 Wochen phagenfreier Zeit, basierend auf den Ergebnissen wiederholter Labortests, setzte die Patientin die Behandlung mit Pyo-Bakteriophage 10 ml 1x täglich am Morgen und SES-Bakteriophage 1x täglich am Abend per os in Kombination mit Pyo-Bakteriophage-Salbe für 15 Tage fort. Eine erneute Bakteriologie wurde nicht durchgeführt, da kein Ausfluss zur Probenahme vorhanden war, die Wunde begann bereits auszutrocknen und sich zu schließen.
Ergebnisse
Der Zustand der Patientin verbesserte sich nach der Phagentherapie. Sichtbar füllten sich die Geschwüre, die fibröse eitrige Schicht wurde entfernt und Granulationsgewebe begann sich zu bilden (s. Abb. 2c). Während der gesamten Behandlung erlebte die Patientin keine allergischen Reaktionen oder Nebenwirkungen. Die Patientin hatte nach 18 Wochen Behandlung eine vollständige Schließung der Wunden und 2 Jahre nach der Therapie wurde kein Rückfall der Osteomyelitis beobachtet.
Kasuistik 3
Präsentation des Falls
Ein 69-jähriger männlicher Patient mit einer antibiotikaresistenten bakteriellen Infektion stellte sich im Juli 2017 im EPTC vor. Der Patient litt an Diabetes mellitus Typ 2, als Komplikation dieser Erkrankung entwickelte er einige Monate zuvor ein diabetisches Fußgeschwür am linken Fuß (s. Abb. 3a). Der Patient erhielt eine Langzeitbehandlung mit Antibiotika, die jedoch ineffektiv war. Das vollständige Blutbild (CBC) zeigte eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR) (55 mm/h), einen erhöhten HbA1c-Wert (7,6 %) und einen reduzierten INR-Wert (1,78). Die Kreatininwerte (208,46 mmol/L) und Harnsäurewerte (268,46 mmol/L) waren ebenfalls erhöht.
Die bakterielle Kultur der vom Ulkus entnommenen Proben war polymikrobiell und zeigte das Wachstum von Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis, wobei S. aureus als Hauptursache der Infektion identifiziert wurde. Röntgenaufnahmen des Fußes zeigten typische Veränderungen einer Osteomyelitis. Bei der körperlichen Untersuchung hatte die Wunde einen Durchmesser von ca. 5 cm und es war eitriges Exsudat sichtbar.
Quelle: Originalveröffentlichung in PHAGE: Therapy, Applications, and Research Volume 1, Number 3, 2020, DOI: 10.1089/phage.2020.0010
Literatur beim Verlag
Lesen Sie Teil 2 des Artikels in der nächsten Ausgabe von DISKURS Dermatologie!
