Phagentherapie bei einem 16-jährigen Jungen mit Netherton-Syndrom (Teil 2)
Pikria Zhvania1, Naomi Sulinger Hoyle1, Lia Nadareishvili1, Dea Nizharadze1, Mzia Kutateladze2
1 Eliava Phage Therapy Center, Tbilisi, Georgien
2 G. Eliava Institute of Bacteriophages, Microbiology and Virology, Tbilisi, Georgien
Das vollständige Blutbild war normal, aber die ESR war leicht erhöht. Die biochemischen Marker waren normal. Die bakteriologische Analyse von Abstrichen, die von den betroffenen Hautstellen entnommen wurden, zeigte ein starkes Wachstum von S. aureus. Diese bakterielle Infektion bestand bereits seit 4 Jahren und war die Hauptkomplikation der Krankheit. Die Behandlung dieser Infektion wurde durch die Antibiotikaresistenz des Stammes und die individuellen Allergien des Patienten gegen mehrere Antibiotika erschwert. Dies waren die Hauptgründe für die Familie des Patienten, nach einer alternativen Behandlung zu suchen und sich wegen der Phagentherapie an die Eliava Klinik zu wenden.
Es wurden zwei gegen Staphylokokken gerichtete Phagenpräparate ausgewählt, basierend auf Phagen-Empfindlichkeitstests: Staphylococcus-Bakteriophagen, die vollständig sequenzierte Sb1-Phagen enthalten, und Pyobacteriophagen, die auf Staphylococcus spp., Streptococcus spp. aeruginosa und Proteus spp. gerichtet sind. Die Präparate können sowohl innerlich als auch äußerlich angewendet werden.
Aufgrund der allergischen Veranlagung des Patienten wurden die Phagen zunächst nur auf einer Fläche von 1 cm2 appliziert und über zwei Stunden inkubiert und beobachtet. Zunächst wurden die Gliedmaßen des Patienten mit steriler Gaze umwickelt und der flüssige Pyobacteriophage wurde mit einer sterilen Spritze appliziert, um die Gaze zu tränken. Nach 20 Minuten wurde die Gaze entfernt und eine dünne Schicht einer Staphylococcus-Bakteriophagen-Creme aufgetragen. Diese Creme wurde in der autorisierten Compounding-Apotheke von Eliava speziell mit einer hypoallergenen Cremegrundlage zubereitet, die der Patient zur Verfügung stellte, da er bei der vorherigen Verwendung dieser Creme nicht allergisch reagiert hatte. Der Patient badete jeden Morgen vor der nächsten Behandlung mit seinen üblichen Hygienemaßnahmen. Orale Behandlungen mit zwei Phagenpräparaten – Pyobakteriophage 10 ml 1x täglich und Staphylokokken-Bakteriophage 10 ml 1x täglich – wurden ebenfalls nach vorheriger Neutralisierung der Magensäure mit 100 ml alkalischem Mineralwasser „Borjomi“ durchgeführt.
Die anfängliche Phagenbehandlung wurde 20 Tage lang durchgeführt, danach legte der Patient eine zweiwöchige Pause ein und setzte die Behandlung für weitere 20 Tage fort. Bei einer erneuten bakteriologischen Untersuchung nach 3 Monaten wurden S. aureus und Streptokokken festgestellt, die empfindlich auf den Bakteriophagen „Fersis“ (der gegen Staphylococcus spp. und Streptococcus spp. wirkt) reagierten. Während des zweiten 3-monatigen Zeitraums nahm der Patient den Phagen in 2-wöchigen Abständen ein, mit 2-wöchigen Pausen zwischen den einzelnen Behandlungsgängen.
Ergebnisse
Am siebten Tag der Behandlung wurden die entzündeten, hyperämischen Bereiche kleiner, die Dicke der gelblichen Filmschicht verringerte sich, die Beweglichkeit der Gelenke verbesserte sich und normale Hautpartien traten auf. Es wurden keine allergischen Reaktionen auf die Phagenpräparate beobachtet. Die Ergebnisse der Behandlung wurden anhand des Schweregrads der NS-Symptome, der mikrobiologischen Tests und der allgemeinen Lebensqualität bewertet:
• Netherton Area and Severity Assessment (NASA; bei jedem Besuch)
• Globale Bewertung der Krankheit durch den Untersucher (IGED; bei jedem Besuch)
• S. aureus-Besiedlung der Haut
Die NASA-Basisscores wurden zu Beginn ermittelt und mit den während der Behandlung erzielten Werten verglichen. Die Spitzenwerte verringerten sich im Vergleich zu den NASA-Ausgangswerten von 18,4 auf 11,2 nach 3 Monaten und 7,8 nach 6 Monaten Phagentherapie.
Während des 6-monatigen Beobachtungszeitraums wurde zu Beginn der Behandlung keine Eosinophilie festgestellt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Anomalien im Blutbild, bei Leberfunktionstests, Elektrolyten oder der Glukoseüberwachung verzeichnet.
Mikrobiologische Untersuchungen
Es wurden qualitative Bakterienkulturen und Kulturempfindlichkeiten der Augen, der Nasenlöcher und der schlimmsten, offenkundig infizierten Hautläsionen gewonnen. Dies geschah vor der Therapie sowie 3 und 6 Monate nach Beginn der Phagentherapie. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Rückgang von S. aureus im Auge und in den Nasenlöchern, während das starke Wachstum aus dem Hautabstrich bestehen blieb, was auf die Notwendigkeit einer verlängerten Behandlung mit regelmäßigen mikrobiologischen Tests hinweist. Phagen-Empfindlichkeitsprofile zeigten nach 3-monatiger Behandlung eine Resistenz gegen die Pyobacteriophagen, woraufhin ein alternativer Phagencocktail in das Behandlungsschema aufgenommen wurde.
Ähnliche Verbesserungen wurden mit dem IGED festgestellt, der auf einer 5-Punkte-Skala von 0 bis 4 eingestuft wurde. Die IGED-Werte sanken in der Spitze um 55% nach einer 3-monatigen Behandlung und um 75% nach einer 6-monatigen Behandlung mit Phagen.
Bei einer Nachuntersuchung 3 Monate später hatte sich die Regeneration der Haut fortgesetzt und die Symptome waren nicht zurückgekehrt. An den Beinen, insbesondere um die Kniegelenke herum, die extrem angespannt und unbeweglich waren, sowie an den Armen und im Gesicht wurden deutliche Verbesserungen festgestellt (vgl. Abb. 1 und 2). Bei einer 6-monatigen Nachuntersuchung war der Zustand des Patienten stabil. Sein Hautbild verbesserte sich weiter, und er musste seit Beginn der Phagentherapie nicht mehr wegen einer generalisierten Infektion ins Krankenhaus eingeliefert werden.
Diskussion
Dieser Patient war vor der Phagentherapie alle zwei Monate wegen infektiöser Komplikationen ins Krankenhaus eingeliefert worden und die Behandlungsmöglichkeiten waren wegen bakterieller Resistenzen und Arzneimittelallergien begrenzt. Auch die allgemeine Hautpflege war stark eingeschränkt, da die meisten Cremegrundlagen ebenfalls allergische Reaktionen hervorriefen. Der Fall des Patienten ist ein deutliches Beispiel dafür, wie die Bakteriophagentherapie eine wirksame Behandlung zur Kontrolle chronischer Infektionen bei Patient*innen mit einer genetischen Erkrankung sein kann, die eine Veranlagung zur Infektion haben.
Dies ist der erste dokumentierte Fall einer Phagentherapie bei NS. Die Phagen wurden äußerlich in flüssiger und cremeartiger Form sowie als orale Behandlung angewendet, wobei zunächst zwei Präparate – Pyobacteriophage und Staphylococcus bacteriophage – verwendet wurden. Während der Phagentherapie verbesserte sich der Zustand des Patienten deutlich, was darauf hindeutet, dass regelmäßige Phagenbehandlungen eine praktikable Alternative zur Infektionsbekämpfung darstellen.
Berichte über die Reaktion des Immunsystems auf Phagen nach längerer Anwendung stellen ein potenzielles Problem dar, da dieser Patient eine verlängerte regelmäßige Behandlung benötigt, obwohl neuere Studien zeigen, dass dies bei der therapeutischen Dosierung kein wesentliches Problem darstellen dürfte.
Eine weitere potenzielle Herausforderung ist die mögliche Veränderung der bakteriellen Phagenempfindlichkeit. Nach einer 1-monatigen Behandlung mit externen und internen Phagen änderte sich das Empfindlichkeitsprofil nicht. Nach 3-monatiger Behandlung entwickelte sich eine Resistenz gegenüber einem der verwendeten Phagenpräparate. Wird eine Resistenz beobachtet, kann sie
in der Regel durch Verwendung eines alternativen Präparats oder die Entwicklung eines individuellen, auf die jeweiligen Patient*innen zugeschnittenen Phagenpräparates überwunden werden.
