5-Jahresdaten bestätigen Effektivität und Sicherheit von Dupilumab bei atopischer Dermatitis
Im Rahmen der Jahrestagung der European Academy of Dermatology & Venereology (EADV) präsentierte 5-Jahresdaten aus Real-World-Studien zeigen: Dupilumab kann bei Patient*innen aller Altersklassen Ausmaß und Schwere der atopischen Dermatitis (AD) signifikant reduzieren – bei etabliertem Sicherheitsprofil. [1,2,3] Der monoklonale Antikörper adressiert zahlreiche Aspekte der Typ-2-Inflammation wie z.B. Lipidzusammensetzung der Hautbarriere und Mikrobiom-Diversität. [4,5] Dupilumab kann als einziges Systemtherapeutikum bereits bei Säuglingen mit schwerer AD ab einem Alter von sechs Monaten eingesetzt werden.ª [6]
„Eine atopische Dermatitis ist charakterisiert durch eine Dysregulation des Typ-2-Immunsignalweges, was die lokale und systemische Entzündung antreibt“, so Prof. Dr. Stephan Weidinger (Kiel) im Rahmen eines Symposiums bei der EADV-Jahrestagung 2024. Er ergänzte: „Die lokale Entzündung trägt in der Haut zu Funktionsstörungen der Hautbarriere, zu Dysbiose und Hautinfektionen sowie zu neuroimmunen Dysfunktionen wie z.B. Pruritus bei.“ Die systemische Inflammation bei einer AD kann sich Weidinger zufolge auch in atopischen Komorbiditäten wie z.B. allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien, nasalen Polypen und Asthma manifestieren.
Eine entscheidende Rolle bei der Typ-2-Inflammation kommt den Interleukinen IL-4 und IL-13 zu. [7] Der vollständig humane monoklonale Antikörper Dupilumab (Dupixent®) sorgt mit einer dualen Blockade der IL-4-Rezeptor-α-Untereinheit für eine Hemmung der Signalwege der beiden Zytokine [6,7] und adressiert so die der AD zugrunde liegende Typ-2-Inflammation mit ihren zahlreichen Facetten. [7]
Dupilumab adressiert viele Aspekte der Typ-2-Inflammation
So führt die Typ-2-Inflammation unter anderem zu verkürzten Fettsäure-Ketten und einer erhöhten Permeabilität der Hautbarriere. [8,9] Dupilumab kann die Lipidzusammensetzung normalisieren: Der Anteil langkettiger Lipide im Stratum corneum nimmt zu und nähert sich demjenigen gesunder Haut an, auch die wasserabweisenden Eigenschaften der Haut entsprechen mehr denen von gesunder Haut. [4] Dies übersetzt sich in einen geringeren transepidermalen Wasserverlust der Haut bei Menschen mit mittelschwerer bis schwerer AD. [4]
Weitere Untersuchungen zeigten, dass unter Dupilumab die Besiedelung der läsionalen Haut mit Staphylococcus aureus innerhalb von drei Tagen zurückging, während gleichzeitig kommensale Keime zunahmen. [5] Daten des TREATgermany-Registers bestätigen, dass sich unter Dupilumab das Mikrobiom von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer AD in Richtung gesunder Haut veränderte – die Diversität des Hautmikrobioms nahm zu. [10] Auch die bei einigen AD-Patient*innen gestörte Fähigkeit zu schwitzen normalisierte sich unter der Therapie mit dem monoklonalen Antikörper. [11]
5-Jahresdaten Real World: rasche und anhaltende Symptomverbesserung
Die Detailaspekte der Wirkung von Dupilumab resultieren insgesamt in einem Rückgang der Schwere der AD: Die 5-Jahresdaten der Real-World-Studie RELIEVE-AD [12] unterstreichen die rasche und anhaltende Verbesserung von zahlreichen patient*innenberichteten Outcomes wie z.B. Pruritus, Effloreszenzen, Brennen und Schmerzen der Haut sowie Schlafstörungen. [1,2] So beschrieben beispielsweise 81% der Teilnehmenden ihre Erkrankung unter Dupilumab als kontrolliertb [1], 78% berichteten, dass ihr Juckreiz sehr viel besser seic [2], und 87% gaben an, keine AD-assoziierten Schlafstörungen mehr zu haben. [2]
Das niederländische BioDay-Register – eine prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit neuer Systemtherapien bei über 2.000 Kindern ab zwei Jahren und Erwachsenen mit AD – bestätigt einen raschen und anhaltenden Rückgang der Schwere der AD sowie des Pruritus unter Dupilumab. 92,3% der Teilnehmenden erreichten einen Eczema Area and Severitiy Index (EASI) ≤ 7 und einen Wert ≤ 4 auf der Numerischen Rating Skala (NRS) für Pruritus. [3]
Dupilumab reduzierte Entwicklung von Komorbiditäten
Die Therapie mit Dupilumab kann außerdem Einfluss auf die Entwicklung von AD-Komorbiditäten haben. Eine Metaanalysed [13], die zwölf Studien mit Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen einschloss, die mit Dupilumab (n=2.296) oder Placebo (n=1.229) behandelt wurden, zeigte: Das Risiko für neu aufgetretenes Asthma war gegenüber Placebo um 81% reduziert. [13] Nach 52 Wochen war die Manifestation neuer allergischer Ereignisse, die auf einen atopischen Marsch hindeuten, im Vergleich zu Placebo um 37% und um 34% für neue Komorbiditäten plus sich verschlimmernde allergische Ereignisse verringert. [13]
Aktuelle Daten von Lin et al. stehen im Einklang mit diesen Ergebnissen [14]: Die Arbeitsgruppe konnte unter Dupilumab bei pädiatrischen AD-Patient*innen eine signifikant geringere kumulative Inzidenz von Asthma oder allergischer Rhinitis als unter konventionellen Immunmodulatoren demonstrieren. [14] Diese Ergebnisse könnten dafür sprechen, dass Dupilumab einen Einfluss auf den atopischen Marsch hat. [13,14]
Langzeitdaten zur Sicherheit
Dupilumab zeigt in der AD-Therapie ein über 5 Jahre konsistentes Sicherheitsprofil, das bei Erwachsenen sowie pädiatrischen Patient*innen vergleichbar ist. [3] So ergab das BioDay-Register nur wenige Therapieabbrüche (7,6% aller Patient*innen). [3] Außerdem lag die Langzeit-Therapietreue nach 5 Jahren bei 72%. [15]
Dupilumab kann langfristig zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren sowie bei Kindern ab 6 Monaten bis 11 Jahren mit schwerer AD, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen, eingesetzt werden.a [6]
Quellen: Symposien „Early Intervention and Disease Modification in AD: Can We Change the Course of the Disease?“ sowie „The hidden burden: AD & PN beneath the skin” im Rahmen der Jahrestagung der European Academy of Dermatology & Venereology 2024, 26. September 2024, Amsterdam; Veranstalter: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Literatur
1. Strober B et al. Poster ID 0704, Jahrestagung der EADV, September 2024, Amsterdam
2. Strober B et al. Poster ID 0702, Jahrestagung der EADV, September 2024, Amsterdam
3. Boesjes CM et al. JAMA Dermatol 2024; e242517
4. Berdyshev E et al. Allergy 2022; 77(11): 3388-3397
5. Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2023; 152(5): 1179-1195
6. Fachinformation Dupixent®, Stand Juni 2024
7. Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50
8. Berdyshev E et al. JCI Insight. 2018; 3(4):e98006
9. Danso M et al. J Dermatol Sci. 2017; 88(1):57-66
10. Hartmann J et al. Allergy 2023; 78(8): 2290-2300
11. Mizukawa Y et al. J Dermatol Sci 2020; 100:79-81
12. Studie „RELIEVE-AD“. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03054428 (letzter Zugriff: Oktober 2024)
13. Geba GP et al. J Allergy Clin Immunol 2023; 151: 756-766
14. Lin TL et al. J Am Acad Dermatol. 2024; 91(3): 466-473
15. Boesjes C et al. Oral presentation #2506, Jahrestagung der EADV, September 2023, Berlin
a In der EU ist Dupilumab zugelassen [6] zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und bei Kindern ab 6 Monaten mit schwerer AD, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen; als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/oder einer erhöhten exhalierten Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide (ICS) plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist, sowie Add-on-Erhaltungstherapie bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit schwerem Asthma mit Typ-2-Inflammation, gekennzeichnet durch eine erhöhte Anzahl der Eosinophilen im Blut und/ oder eine erhöhte exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion (FeNO), das trotz mittel- bis hochdosierter ICS plus einem weiteren zur Erhaltungstherapie angewendeten Arzneimittel unzureichend kontrolliert ist; außerdem als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann; zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Prurigo nodularis (PN) bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen; zur Behandlung der Eosinophilen Ösophagitis (EoE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die mit einer konventionellen medikamentösen Therapie unzureichend therapiert sind, diese nicht vertragen oder für die eine solche Therapie nicht in Betracht kommt; als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patient*innen mit durch eine erhöhte Anzahl an Eosinophilen im Blut gekennzeichneter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die trotz einer Kombinationstherapie aus einem inhalativen Kortikosteroid (ICS), einem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) und einem langwirksamen Muskarinantagonisten (LAMA) oder, falls ICS nicht angebracht ist, einer Kombinationstherapie aus LABA und LAMA unzureichend kontrolliert ist.
b Krankheitskontrolle bis zu 60 Monate, definiert als totaler ADCT-Score < 7, p < 0,001 im Vergleich zu Baseline. ADCT beurteilt den Einfluss von sechs AD-Symptomen in der letzten Woche auf einer Skala von 0 bis 24.
c Basierend auf Patient*innen, die auf die Likert Scale-Frage geantwortet haben, die von „sehr viel besser“ bis „sehr viel schlechter“ reicht (in Monat 60).
d Die empfohlene, zugelassene Anfangsdosis für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren unter 60 kg Körpergewicht ist 200 mg plus 200 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg als Erhaltungsdosis alle zwei Wochen. Die empfohlene, zugelassene Anfangsdosis für Dupilumab bei Jugendlichen und Erwachsenen über 60 kg Körpergewicht ist 300 mg plus 300 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg als Erhaltungsdosis alle zwei Wochen.6 In der Meta-analyse wurden 12 Einzelstudien untersucht. Die Dosierung variierte zwischen 100 mg alle zwei Wochen bis 300 mg pro Woche. Diese Dosierungen sind nicht zugelassen. Darüber hinaus wurden zum Teil Kinder < 12 Jahren mit mittelschwerer AD in die Studien eingeschlossen. Dupilumab ist in der EU nur für Kinder zwischen 6 Monaten und 11 Jahren mit schwerer AD, die für eine Systemtherapie in Betracht kommen, zugelassen. [6]
