Aktuell ÄD

Summary: Whitepaper “BelDIA PRE”

Risikovorhersage für die Entwicklung eines Typ-II-Diabetes

Erhöhte intakte Proinsulinspiegel sind ein Indikator für Beta-Zell-Dysfunktion, Insulinresistenz und kardiovaskuläres Risiko.

Prof. Dr. Dr. A. Pfützner; Dr. G. Burgard

Übersicht:

Proinsulin ist der Prohormon-Vorläufer für Insulin, das in den Beta-Zellen der Langerhans`schen Inseln hergestellt wird, die histologisch abgegrenzte Zellagglomerationen der endokrinen Bauchspeicheldrüse sind. Beim Menschen wird Proinsulin durch das INS-Gen kodiert.

Insulinresistenz (IR) und Verschlechterung der Beta-Zellsekretion sind Hauptstörungen bei der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes. Dies spiegelt sich in einem steigenden Spiegel des intakten Proinsulin im Serum im späteren Krankheitsstadium wider. Die Einführung stabiler Assays, die in der Lage sind, zwischen intaktem Proinsulin und seinen spezifischen und unspezifischen Spaltprodukten zu unterscheiden, hat dazu geführt, dass die Serumkonzentration des intakten Proinsulins als direkter Marker für eine Beta-Zell-Dysfunktion dienen kann.

Erhöhtes intaktes Proinsulin ist ein hochspezifischer indirekter Indikator für die Insulinresistenz, kann die Entwicklung eines Diabetes bei nicht-diabetischen Patienten vorhersagen und kann das kardiovaskuläre Risiko bei diabetischen und nicht-diabetischen Patienten anzeigen.

Die Messung von nüchternem, intaktem Proinsulin kann verwendet werden, um das Stadium der ß-Zell-Dysfunktion zu bestimmen und antidiabetische Behandlungsansätze zu überwachen und zu optimieren. Unsere Studiengruppe war an einer Vielzahl von klinischen Studien beteiligt, in denen die Auswirkungen von Medikamenten auf die sekretorische Kapazität der Beta-Zellen, die Insulinresistenz und den Spiegel des intakten Proinsulins untersucht wurden.

Die Behandlung mit Medikamenten, die mit der Pathophysiologie von Typ-2-Diabetes interagieren, wie Insulin, GLP-1-Analoga, Glitazonen und SGLT-2-Hemmer, führte zu signifikanten Verringerungen der erhöhten Proinsulinspiegel bei Typ-2-Diabetes-Patienten. Dieser Effekt war unabhängig von der glykämischen Kontrolle.
Die Messung der Werte des intakten Proinsulins ermöglicht das Staging der Beta-Zell-Dysfunktion und die Bewertung der IR und stellt somit ein interessantes Diagnoseinstrument sowohl für die Auswahl der geeigneten Therapie als auch für die Überwachung des Behandlungserfolgs dar.

Übersicht zur Messung der Werte des intakten Proinsulin
Der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist zunächst durch eine metabolische Insulinresistenz (IR) und eine genetisch bestimmte Dysfunktion der insulinsezernierenden Beta-Zellen das Pankreas gekennzeichnet. In der klinischen Praxis werden die Patienten nach Labormarkern und Symptomen wie Hämoglobin A1c (HbA1c), Glukose, Lipiden, Blutdruck und BMI (body mass index) klassifiziert. Diese Spezifikation gibt jedoch keinen Einblick in die zugrunde liegenden pathophysiologischen Störungen.

Das Interesse an neuen Methoden zur Bewertung der pankreatischen Beta-Zell-Dysfunktion zur Optimierung therapeutischer Interventionsstrategien ist rasant gestiegen. Herkömmliche Mittel zur Beurteilung der Beeinträchtigung der Insulinsekretion sind der HOMA-Score (Homeostasis Model Assessment) und die mahlzeitbezogenen Funktionsparameter.

Daneben liegt ein aktueller Schwerpunkt auf der defekten Beta-Zell-Verarbeitung des Proinsulinmoleküls, die direkt den Grad der Beta-Zell-Dysfunktion widerspiegelt. Eine beeinträchtigte Beta-Zell-Sekretionskapazität induziert einen unverhältnismäßig hohen Serumproinsulinspiegel, wie er bei Patienten mit T2DM und beeinträchtigter Glukosetoleranz zu finden ist.
Neben der Rolle als direkter Biomarker für die Beta-Zell-Dysfunktion hat sich die Messung intakter Proinsulinwerte auch als wichtiger indirekter Prädiktor für IR und das individuelle kardiovaskuläre Risiko erwiesen (Abbildung 1). Darüber hinaus ist erhöhtes intaktes Proinsulin ein Indikator für die zukünftige Typ-2-Diabetesentwicklung bei nicht-diabetischen Patienten für bis zu 5-7 Jahre im Voraus.1-6

Abb. 1: Eigenschaften von Proinsulin: Seine Rolle als Biomarker

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Messung von intaktem Proinsulin mittels eines (semiquantitativen) Point-of-Care-Schnelltests ein nützliches Instrument sein kann, eine(n) ansonsten gesunden Probandin/en zu identifizieren, die/der auf dem Weg ist, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln.
Mit diesem Test können Diabetespatienten mit einem besonders erhöhten kardiovaskulären Risiko identifiziert werden.
Ein positives Testergebnis sollte zu einer weiteren klinischen und labortechnischen Bewertung dieser/s Probandin/en und zum Ergreifen geeigneter Präventivmaßnahmen führen, sobald die Screening-Tests bestätigt sind.

Das vollständige Whitepaper finden Sie unter folgendem Link:

https://pharmact-health.com/wp-content/uploads/2019/12/WHITEPAPER-BelDIA-PRE-Wissenschaftliche-Grundlage_Rev_1.07.pdf

Auszug Publikationen:

3. Pfützner A, Pfützner AH, Stridde E, Huppertz E, Reimer T, Derwahl M, Forst T, Petrak F. Insulin resistance and b-cell-dysfunction in insufficiently controlled type 2 diabetes: the SETT2D Trial. Diabetes Stoffwechsel Herz. 2007;2:91–97.

4. Pfützner A, Kunt T, Hohberg C, Mondok A, Pahler S, Konrad T, Lübben G, Forst T. Fasting intact proinsulin is a highly specific predictor of insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(3):682–687.

5. Pfützner A, Kann PH, Pfützner AH, Kunt T, Larbig M, Weber MM, Forst T. Intact and total proinsulin – new aspects for diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus and insulin resistance. Clin Lab. 2004;50(9-10):567–573.

6. Galloway JA, Hooper SA, Spradlin CT, Howey DC, Frank BH, Bowsher RR, Anderson JH. Biosynthetic human proinsulin. Review of chemistry, in vitro and in vivo receptor binding, animal and human pharmacology studies, and clinical trial experience. Diabetes Care. 1992;15(5):666–692.

7. Pfützner A, Kunt T, Langenfeld M, Löbig M, Knesovic M, Forst T. Clinical and laboratory evaluation of specific chemiluminescence assays for intact and total proinsulin. Clin Chem Lab Med. 2003;41(9):1234–1238.

8. Pfützner A, Pfützner AH, Kann PH, Stute R, Löbig M, Yang JW, Mistry J, Forst T. Clinical and laboratory evaluation of a new specific ELISA for intact proinsulin. Clin Lab. 2005;51(5-6):243–249.

9. Siebenhaar R, Weise A, Safinowski M, Reisinger K, Musholt PB, Reimer T, Pfützner A, Forst T. Clinical and laboratory evaluation of a new specific ELISA for intact proinsulin. Diabetes Stoffwechsel Herz. 2008; 2:275–281.

10. Pfützner A., Pfützner AH., Kann PH, Burgard G. Clinical and laboratory evaluation of a new specific point-of-care test for intact proinsulin. J. Diabetes Sci. Technol. 2017;11(2):278-283

11. Pfützner A, Hermanns I, Ramljak S, Demircik F, Pfützner AH, Kann PH, Weber MM. Elevated intact proinsulin during an oral glucose challenge indicate progressive ß-cell dysfunction and may be predictive for development of type 2 diabetes. J. Diabetes Sci. technol. 2015; 9(6):1307-1312

12. Nijpels G, Popp-Snijders C, Kostense PJ, Bouter LM, Heine RJ. Fasting proinsulin and 2-h post-load glucose levels predict the conversion to NIDDM in subjects with impaired glucose tolerance: the Hoorn Study. Diabetologia.1996;39(1):113–118.

23. Haffner SM, Mykkänen L, Stern MP, Valdez RA, Heisserman JA, Bowsher RR. Relationship of proinsulin and insulin to cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. Diabetes. 1993;42:1297-1302.

Contact
PharmACT AG for BelDIA PRE
Prof. Dr. Dr. med. Andreas Pfützner, PHSI Institute, Mainz, Germany.
Mailto: customer@pharmact.eu