Aktuell ORA

Denosumab unterstützt die Knochenarchitektur

„Das antiresorptiv wirksame Denosumab führt zu einer Reduktion der Frakturrate, wie bereits in der zulassungsrelevanten FREEDOM-Studie [10] und ihrer offenen Verlängerung [11] untermauert wurde“, kommentierte Kerschan-Schindl. „Und im Gegensatz zur Bisphosphonat-Therapie, die zu einem Plateau der BMD nach zwei bis vier Jahren führt, kommt es unter Denosumab zu einer stetigen BMD-Zunahme.“ [12] Die weiterhin aufrechte Modeling-Aktivität, die Dempster et al. 2020 beschrieben haben, trägt zu den steten Anstiegen der BMD unter Denosumab bei. [13] Die Sorge, dass die anhaltende Suppression des Knochenstoffwechsels unter Denosumab zu Veränderungen in der Knochenarchitektur führen könnte, ist unbegründet, wie Beckenkamm-Knochenbiopsien zeigen, die von einer Untergruppe postmenopausaler Frauen aus dem Langzeitarm der FREEDOM- Verlängerungsstudie gewonnen wurden.

Folgende Punkte wurden in der daraus entstandenen Publikation zusammengefasst:

• Die normale Knochenhistologie blieb über den gesamten Studienzeitraum von zehn Jahren ununterbrochener Denosumab- Therapie erhalten;
• die mikrostrukturellen Knochenparameter wurden erhalten oder verbessert;
• die Knochenresorption und der Knochenumbau blieben anhaltend niedrig;
• Veränderungen der Mineralisierungseigenschaften der Knochenmatrix stimmten mit dem Wirkmechanismus von Denosumab überein.

Grad und Heterogenität der Knochenmatrixmineralisierung veränderten sich unter Denosumab über maximal fünf Jahre und blieben ähnlich im Vergleich der Denosumab-Biopsien nach fünf und zehn Jahren. Diese Ergebnisse sind vor dem Hintergrund der Zehn-Jahres-Daten zu Frakturraten und der Bewertungen des Verträglichkeitsprofils aus der FREEDOM-Erweiterung zu sehen und deuten darauf hin, dass Denosumab auch in der Langzeitanwendung ein günstiges Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil hat. [14]

Weniger Stürze, weniger Frakturen

Immer mehr Untersuchungen lassen auf Zusatzeffekte von Denosumab schließen, etwa bei der Sturzprävention. Kerschan-Schindl erläuterte: „Mit zunehmendem Lebensalter setzen degenerative Prozesse ein: Sämtliche Organe verändern sich, auch Muskel- und Knochenmasse bauen ab.“ Beide Systeme interagieren örtlich, biochemisch und funktionell. „Daher leiden viele Personen sowohl an Sarkopenie als auch an Osteoporose, was wir unter dem Begriff „Osteosarkopenie“ subsumieren. Diese Patient*innen haben fragile Knochen, ein erhöhtes Sturzrisiko und ein erhöhtes Frakturrisiko – neun von zehn Hüftfrakturen im höheren Lebensalter sind Folge eines Sturzes aus geringer Höhe.“

In der FREEDOM-Studie [10] wurden Stürze als unerwünschte Ereignisse miterfasst. „Die Erkenntnisse waren bemerkenswert: Die Sturzrate war in der Placebogruppe signifikant höher als in der Denosumab-Gruppe!“ Für Kerschan-Schindl wenig überraschend, da aus Studien inzwischen bekannt ist, dass das RANK/RANKL-System auch beim Auf- und Abbau der Muskulatur eine Rolle spielt. [15] In einer retrospektiven Analyse mit weiteren gepoolten Daten aus in Summe fünf Placebo-kontrollierten Studien wurde untersucht, ob der gegen RANKL gerichtete monoklonale Antikörper Denosumab die Sturzhäufigkeit reduziert. [16] Die Dauer der Denosumab-Behandlung variierte zwischen zwölf und 36 Monaten. „Der gepoolten Analyse zufolge kam es zu einer signifikanten Verringerung des Risikos für Stürze um 21% unter Denosumab versus Placebo (HR 0,79; 95%-KI 0,66–0,93; p=0,0061), wobei die Alterskohorte unter 75 Jahre mit einer Risikoreduktion von 35% besonders von einer Denosumab-Therapie als Sturzprophylaxe profitierte“, berichtete Kerschan-Schindl. Eine wahrschein- liche Erklärung für das Abnehmen des Unterschiedes des Sturzrisikos bei älteren Menschen ist, dass eine geringe Muskelmasse und eine beeinträchtigte Muskelfunktion für das Sturzrisiko älterer Menschen zweifellos von Bedeutung sind, aber auch Multimorbidität, Gebrechlichkeit
und andere Defizite dazu beitragen, z.B. Polypharmazie, orthostatische Hypotonie, Gleichgewichtsstörungen, Katarakte und Makuladegeneration. Die Größenordnung der Risikoreduktion entspricht der durch Bewegungsprogramme verringerten Sturzhäufigkeit. [17]

Rheumatologie und sekundäre Osteoporose

Im Sinne des Treat-to-Target- Konzepts – übrigens auch ein möglicher Ansatz für die Osteoporosetherapie – ist das primäre Ziel bei rheumatoider Arthritis (RA) die Remission, also das Fehlen von Zeichen und Symptomen einer signifikanten Entzündungsaktivität, so eine Botschaft aus der Session „Osteoporose und Rheuma“. Mit zunehmender Vielfalt an Substanzen und Substanzklassen wird dieses Therapieziel immer öfter erreicht. Allerdings werden auch heute noch Glukokortikoide bei schmerzhaften Schüben verabreicht. Die lang andauernde und hochdosierte Glukokortikoid-Therapie gilt jedoch als wesentlicher Risikofaktor für Osteoporose. Einige spezifische Osteoporosetherapeutika wie der RANKL-Inhibitor Denosumab [6] sind sogar explizit für die Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GIOP) zugelassen.

Studien zufolge haben RA- Patient*innen zudem ein dreifach erhöhtes Hüftfrakturrisiko, unabhän- gig von Geschlecht und Lebensalter. [18] Die Ursachen sind multifaktoriell, neben der Glukokortikoid-Einnahme können auch Faktoren wie Immobilisation, Vitamin-D-Mangel sowie lokaler und systemischer Knochenverlust das Osteoporoserisiko von RA-Patient*innen erhöhen.

Knochengesundheit nach ICU-Aufenthalt

Die Belastungen und Risikofaktoren, die mit einem Aufenthalt auf einer Intensivstation einhergehen, sind vielfältig, wie in der Session „Osteoporose und ICU“ (23.6.22) betont wurde. Um Patient*innen und Angehörigen erste Orientierung zu bieten, wurde die Website www.intensiv-station.jetzt entwickelt. Aus Sicht des Knochenstoffwechsels sind die dramatischen Folgen einer plötzlichen Immobilisierung anzusprechen. Als Beispiele werden Personen mit Gehirnblutung oder fulminantem COVID-Verlauf genannt. Der Bewegungsmangel führt zu einem raschen Verlust an Knochen- und Muskelstruktur. Schon bei der parenteralen Ernährung muss auf ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D geachtet werden. Während der Mobilisationsphase wiederum sind das Sturz- und damit auch das Knochenbruchrisiko besonders hoch. Aktuell werden Studien durchgeführt, um spezifische Osteoporosetherapien in diesem Setting zu prüfen, und eine österreichische Leitlinie zum Thema Osteoporosemanagement im intensivmedizinischen Setting erarbeitet.